A estrada para o tratamento da acondroplasia

Nas últimas décadas, temos assistido a um incrível progresso na forma como tratamos doenças humanas. Da procura de medicamentos dirigidos para tratar sintomas clínicos, como dor, agora investigamos os complexos mecanismos bioquímicos e moleculares que causam uma doença particular. Pesquisadores descobrem que, mesmo no que parecia ser um simples problema de causa e efeito de duas etapas, o número de reações secundárias que influenciam esse problema é muito maior do que se poderia esperar. Uma única proteína no organismo pode participar de um grande número de reações produzindo efeitos distintos. As implicações desta complexidade vão desde o desafio de encontrar o medicamento certo para tratar a doença até o investimento necessário para fazer tal droga chegar ao mercado. Isto é ainda mais difícil quando a condição a ser tratada é genética e rara.

Este conceito é verdadeiro para a acondroplasia. A acondroplasia é rara, com uma incidência de um caso em 15.000-25.000 nascimentos. Os primeiros trabalhos descrevendo o defeito do gene que causa a acondroplasia foram publicados em 1994 e, nos anos seguintes, as principais consequências metabólicas da mutação ativadora do receptor de fator de crescimento de fibroblastos 3 (FGFR3) também foram descritas.

A acondroplasia é uma condição genética muito específica. Ela é causada por uma troca única de aminoácido em uma proteína (o FGFR3). Esta proteína é basicamente produzida por um tipo de célula, os condrócitos, e está localizada quase exclusivamente em um único tecido, uma pequena parte dos ossos que chamamos de placa de crescimento, que é responsável pelo crescimento dos ossos longos. Ainda mais importante, devido à especificidade genética, existem dois tipos de FGFR3, as isoformas B e C (moléculas gêmeas que apresentam somente uma ligeira diferença entre elas). Os condrócitos expressam (produzem) exclusivamente a isoforma c.

O conceito de exclusividade é importante porque um dos aspectos para escolher o melhor alvo para o tratamento de uma condição genética é pensar sobre as consequências do bloqueio de uma proteína natural do corpo. Como mencionei antes, há uma infinidade de reações em que uma mesma proteína pode participar para produzir resultados distintos. Portanto, há um risco relevante de se causar efeitos indesejados quando uma proteína assim é bloqueada. Temos que perguntar: que complicações irão surgir se perturbarmos a ação dessa proteína? A este respeito, o FGFR3 é uma exceção. O conhecimento atual da via metabólica do FGFR3c mostra que há pouca ou nenhuma participação desta enzima em outras reações além daquelas nas taxas de proliferação e maturação (hipertrofia) dos condrócitos , o que faz do FGFR3c um alvo excelente para o tratamento da acondroplasia.

Outras condições genéticas, ainda mais raras do que a acondroplasia, já têm opções terapêuticas específicas e mais estão por vir. Então, o que está fazendo a pesquisa para o tratamento da acondroplasia  parecer tão lenta? Existem várias razões para a acondroplasia ainda estar à espera de um tratamento.

Em primeiro lugar, embora o FGFR3c pareça ser um excelente alvo, é difícil de alcançar. A placa de crescimento, onde estão as células que devem ser tratadas, é um ambiente fortemente protegido. Ela não tem suprimento direto de sangue, assim nutrientes e medicamentos precisam difundir no interstício (ou matriz celular) da cartilagem, um tecido denso e eletricamente carregado. Apenas pequenas moléculas, com a carga elétrica adequada podem chegar aos condrócitos. A pesquisa se ​​torna mais difícil -e cara.

Segundo, a acondroplasia não é uma condição letal ou devastadora. Portadores de acondroplasia provável e frequentemente sofrem com complicações ortopédicas, neurológicas e otorrinolaringológicas e passam por maiores desafios sociais, mas é improvável que alguém morra exclusivamente por causa da condição. Mais uma vez, no contexto em que é cada vez mais difícil e caro para desenvolver novos medicamentos, uma condição como a acondroplasia poderia ser visto como excessivamente desafiadora e não atrair interesse suficiente.

Bem, como isso pode ser resolvido?

A literatura farmacêutica especializada tem apontado para uma nova tendência. As grandes indústrias farmacêuticas estão desenvolvendo novas parcerias com a Academia, onde novas terapias conceituais estão sendo pensadas e inicialmente testadas. Então, se um novo composto conceitual torna-se promissor, a indústria continua com a realização de todos os testes complementares (pré-clínicos e clínicos) necessários para fazer um novo medicamento chegar às pessoas. Para as condições raras ou negligenciadas, essas parcerias podem permitir o aumento da velocidade com que novas terapias se tornam disponíveis. Você pode ler mais sobre essa nova tendência em análises publicadas, como essa.

Às vezes, essas parcerias começam como uma iniciativa do pesquisador. Ele encontra uma nova molécula com potencial para se tornar um medicamento e a apresenta para um patrocinador, permitindo que o composto continue a ser testado. Aqui reside a oportunidade para aquelas situações onde os recursos não são ilimitados, onde iniciativas de pacientes / famílias podem ajudar a acelerar todo o processo. Ao identificar melhor o potencial de abordagens terapêuticas, angariar fundos para eles, é possível dirigir a investigação e ajudá-la a dar frutos mais rápido.

Temos agora uma visão ampla da mutação, o que a torna passível de uma intervenção terapêutica e também uma ideia dos desafios para o desenvolvimento de medicamentos. No próximo artigo, vamos começar a trabalhar com as estratégias com potencial terapêutico. Vamos examinar o FGFR3 e conhecer o seu ciclo natural, desde a sua produção a sua desintegração. A partir daí, vamos começar a olhar onde, neste caminho, o FGFR3 pode ser abordado.