Reduzindo a influência do FGFR3 na acondroplasia, parte 2

Mirando no FGFR3 no interior do condrócito

A inibição da atividade do receptor do fator de crescimento de fibroblasto do tipo 3 (FGFR3)  na acondroplasia (ACH) pode restaurar, ao menos parcialmente, o crescimento ósseo, o que pode prevenir as complicações ortopédicas comuns que a maioria das crianças afetadas sofrerá durante a infância e, consequentemente, pode também reduzir as complicações esqueléticos e neurológicas muito conhecidas comumente vistas na vida adulta.

No último artigo, fizemos uma breve revisão de potenciais abordagens visando a inibição do FGFR3 para reduzir a sua atividade na ACH, fora do condrócito. Vamos começar a mergulhar no condrócito, olhando onde mais podemos interferir no FGFR3 hiperativo.

Interceptadores transmembrana  

A primeira parada que iremos fazer é dentro da membrana celular, a capa que protege o conteúdo da célula e funciona como um portão. Como você deve lembrar, o FGFR3 é posicionado através da membrana celular de condrócitos. O FGFR3 é constituído de três partes, chamadas domínios extracelular, transmembrana, e intracelular. Vamos dar uma olhada no domínio transmembrana.

Quando o FGFR3 é ativado por um FGF, atrai outro receptor e os dois FGFR3s  formam o que é chamado de dímero. Os corpos de ambos os receptores se alinham de forma a permitir a exposição dos sítios de ligação de fosfato (os bolsos de ATP) mencionados em um artigo anterior), que são como tomadas elétricas. Esses plugues elétricos são aqueles que irão iniciar a cascata de sinalização do FGFR3.

É possível desenvolver compostos capazes de impedir o alinhamento do dímero. Estas moléculas têm sido chamadas  de interceptadores transmembrana. O conceito é usar a propensão que as enzimas receptoras (como o FGFR3) têm de atrair uma a outra para formar o dímero. Pode-se construir uma cadeia de aminoácidos, que chamamos de peptídeo, com a mesma composição e atratividade do domínio transmembrana do receptor. Este peptídeo poderia então ser usado como concorrente do receptor real. Se o receptor ativado se liga ao peptídeo, não pode atingir a configuração correta para ativar os plugues elétricos e permanecerá sem sinalizar para o interior da célula. Experimentos conceituais já foram realizados com um modelo de FGFR3 pelo grupo da Dr. Kalina Hristova, um dos pesquisadores que têm dedicado grandes esforços para entender o FGFR3 e suas características biológicas, veja aqui. Para mais informações técnicas, há uma boa revisão publicada na revista Science Signaling.

A pesquisa com esses "interceptadores" ainda está no começo, mas há alguns aspectos positivos nesta potencial abordagem: é provável que um peptídeo direcionado para domínio transmembrana do FGFR3 seria muito específico, não teria que entrar na célula e sofrer com os mecanismos de defesa celular e, talvez tivesse o tamanho correto para alcançar os condrócitos através da placa de crescimento.

No próximo artigo vamos analisar a classe atualmente mais promissora de drogas desenhadas para bloquear receptores e enzimas intracelulares, os inibidores da tirosina quinase.