Tratando la acondroplasia

Traducción del original inglés por Fundación Alpe (Gijón), publicado en septiembre de 2011, en www.fundacionalpe.org.

Acondroplasia (ACH) es la forma más común de enanismo, con una estimación de un caso de cada 15000 o 25000 nacimientos. Generalmente es resultado de una mutación de novo del factor receptor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3).

Las mutaciones en el FGFR3 que llevan a la familia de condrodisplasias de la ACH son causadas por sustitución simple de un aminoácido de la cadena de proteínas. En el caso de la ACH, más del 90 % de los conductores tienen una sustitución de G380R en el dominio de la transmembrana del receptor. FGFR3 se expresa fundamentalmente en la proliferación de condrocitos en la región de la placa de crecimiento. Este receptor de tirosina quinasa tiene una acción negativa natural en el crecimiento del hueso y, debido a que la mutación conduce a un aumento de la función, los condrocitos de la placa de crecimiento tienen un nivel de proliferación reducido y son inducidos a un diferenciación terminal temprana, en comparación con los individuos normales, que lleva al típico fenotipo del enanismo.

Una nota sobre la placa de crecimiento del cartílago. Este es un entorno sin vascularizaión, denso, eléctricamente cargado, que supone una fuerte barrera para que las moléculas lleguen a los condrocitos. Ciertos experimentos han mostrado que la libre difusión por la placa de crecimiento es más fácil para compuestos con menos de 50 kDa.

¿Qué existe ya, en términos de aproximación farmacológica, contra el FGFR3?

La mejor estrategia debería ser que se dirigiera específicamente contra el FGFR3, como los anticuerpos o los inhibidores de tirosina quinasa (TKI), pero hay más opciones aceptables. Algunas de estas aproximaciones indirectas trabajan contrarrestando los efectos del FGFR3 en el crecimiento del hueso, aunque no reducen la actividad del receptor mutado.

• Anticuerpos anti- FGFR3 ya han sido desarrollados y muestran una afinidad y especificidad hacia el receptor fuertes y de confianza. El principal problema es que la mayoría son de gran tamaño (más de 50 kDa) y algunas pruebas ya llevadas a cabo demostraron que la dosis necesaria para conseguir un efecto terapéutico en ratones modelo con ACH era tóxica y letal.

• Varios inhibidores de tirosina quinasa han mostrado hasta el momento actividad directamente contra el FGFR3, pero ninguno parece ser suficientemente específico para permitir un desarrollo ulterior. La mayoría de estos TKIs también funcionan, por ejemplo, contra el factor receptor de crecimiento endotelial (VEGFR), otra enzima receptora con importantes acciones. El más prometedor TKI anti FGFR3 publicado es el NF-449. El NF -449 parece ser más específico que otros TKIs, pero aún se encuentra en investigación básica.

• La hormona paratiroidea (PTH) juega un papel fundamental en el crecimiento óseo. Una proteína relacionada con la PTH, la PTHrP, es un factor óseo local clave responsable de mantener los condrocitos en la fase de proliferación, influenciando así positiva y poderosamente el crecimiento óseo.

Se están explorando análogos y otros compuestos para inducir la liberación continuada de PTH para el tratamiento de la osteoporosis y hasta hace poco había grupos estudiando la acción de PTHrP en modelos con ACH. Algunos análogos PTH, como la teriparatida, se están comercializando para tratar la osteoporosis en adultos. La FDA (Food and Drug Administration) ha puesto restricciones severas al uso de la teriparatida.

Por ejemplo, su uso está prohibido en niños porque se mostró que la teriparatida induce osteosarcoma en ratas a las que se les dan dosis extremadamente altas de este análogo PTH a lo largo de toda su vida. Las autoridades temen que los efectos anabólicos de la teriparatida pudieran llevar a un riesgo más elevado de desarrollo de cáncer en los jóvenes, dado que los niños tienen por naturaleza un alto índice metabólico y tendrían mayor riesgo de transformación neoplástica. Es importante observar que, desde su lanzamiento, no se ha informado ni de una sola relación entre la teriparatida y el osteocarcoma entre los usuarios.

• Las menaquinonas, representadas fundamentalmente por la menatetrenona (MK- 4), son compuestos relacionados con la familia de la vitamina K2. En Japón la MK-4 se usa para el tratamiento y prevención de la osteoporosis y también como tratamiento complementario en cáncer avanzado de hígado. Un artículo reciente demostraba que actúa reduciendo la expresión del FGFR3 en las células del hepatocarcinoma, ayudando así a inducirlas a la muerte celular programada (apoptosis). Es posible que se pudiera verificar en los condrocitos el mismo efecto en la expresión del FGFR3, aunque esto ha de ser estudiado.

La dosis recomendada de MK-4 en la osteoporosis es de 45 mg/día (menos del 1mg/kg/día en un adulto de 50 kgs). Esta dosis ya es mucho mayor que la dosis estándar nutricional recomendada por las autoridades sanitarias de todo el mundo.

Más recientemente, un grupo japonés, investigando los efectos a largo plazo del uso de altas dosis de MK-4 en ratas, descubrieron que las ratas alimentadas con MK-4 crecían más que el control. De todos modos, en este artículo, la dosis de MK-4 a la que estaban expuestas las ratas, 30 mg/kg/día, es mucho mayor que las dosis de la osteoporosis y muchísimo más que las nutricionales. Aunque el MK-4 tiene un excelente perfil de seguridad en la dosis recomendada para el tratamiento de la osteoporosis, una minoría de pacientes sufren un aumento en las enzimas del hígado. Así pues, hasta que no se lleven a cabo pruebas específicas en ACH para comprobar si puede reducir la expresión de FGFR3, y el perfil de seguridad se pruebe en dosis más altas, es demasiado pronto para decir que la MK-4 u otra menaquinona tenga un papel en la ACH.

• El péptido natriurético del tipo C (CNP) es un agente positivo natural en la proliferación de condrocitos, reduciendo la velocidad de progresión de estas células a un estado más maduro llamado hipertrofia. Se libera localmente y parece no tener acciones sistémicas significativas, ni siquiera en dosis grandes. Un grupo de la universidad de Kyoto, en asociación con Chugai, industria farmacéutica japonesa, ha desarrollado un análogo CNP que está en fase de desarrollo preclínico en modelos de ratón. Parece rescatar la mayoría de los rasgos del fenotipo de la ACH. La advertencia es que están trabajando con un modelo de CNP de infusión continua y este tipo de estrategia de tratamiento tiene varias limitaciones prácticas. Para superar esta carga potencial, Biomarin, otra industria, está desarrollando otro análogo CNP (BMN-111) para inyección subcutánea diaria. Los resultados preliminares son prometedores y Biomarín planea solicitar ensayos clínicos ya en 2012.

En resumen, actualmente, la opción terapéutica más prometedora para la ach es el análogo del CNP BMN-111, que se piensa empezar a probar en humanos en 2012. Otras terapias potenciales incluyen el bloqueo de los inhibidores específicos de FGFR3, tal como el NF-449, y el uso de PTH o PTHrP para contrarrestar los efectos del FGFR3. MK-4 u otras menaquinonas deben ser probadas antes de tomarse en cuenta para la ACH debido a las dosis farmacológicas muy altas que se supone tienen efecto en el FGFR3.