Con gran
expectativa, padres y parientes de niños portadores de la mutación del receptor
del factor de crecimiento del fibroblasto tipo 3 (FGFR3), la causa de la
acondroplasia, vienen acompañando las noticias sobre el desarrollo de la
primera terapia medicamentosa en potencial para tratar de esta condición. En el
último trimestre de 2010, BioMarin, una empresa farmacéutica que trabaja en
terapias para enfermedades raras y genéticas, anunció que estaba planificando
iniciar estudios clínicos con un compuesto llamado BMN-111: Biomarin anuncia el BMN-111
El BMN-111
fue descrito como un análogo del péptido natriurético tipo-C (CNP). Un
análogo es un compuesto (o molécula) que tiene una estructura bastante parecida
a la del original, normalmente manteniendo las mismas propiedades o con mejoras
en una característica específica de aquel compuesto.
En 2011,
nuevas actualizaciones sobre el BMN-111 fueron publicadas y, en el último Congreso
Internacional de Genética Humana, realizado en Montreal, un poster
describiendo los resultados de los tests con BMN-111 en un modelo de
ratón con ACH fue presentado, mostrando resultados impresionantes en términos
de la capacidad de esta molécula para restaurar el crecimiento óseo de esos
animales: F. Lorget et al. BMN 111, a CNP analogue, promotes skeletal growth and
rescues dwarfism in two transgenic mouse models of Fgfr3-related
chondrodysplasia
En
diciembre de 2011, BioMarin publicó nuevas
informaciones sobre el desarrollo pre-clínico del BMN-111, presentando
resultados de tests realizados no solamente en ratones, sino también en
primates, una solicitud
exigida para cualquier medicamento candidato para ser aceptado como una
nueva droga experimental (IND) por los organismos reguladores, como ser la Food
and Drug Administration (FDA).
Más
recientemente, BioMarin también anunció que estaba comenzando el primer
ensayo clínico, un estudio de fase 1, para saber con la droga actúa en el
cuerpo humano:
Paso
a paso, parece ser que el primer medicamento diseñado para ayudar a los huesos
a crecer en la acondroplasia está avanzando en su desarrollo, una perspectiva
animadora. Pero, antes de que encendamos y soltemos los fuegos artificiales,
sería interesante saber más sobre el CNP y lo que debemos esperar con relación
a su uso en el tratamiento de niños con ACH.
La familia de los péptidos natriuréticos
Los
péptidos son moléculas hechas de aminoácidos, como las proteínas, sin embargo,
más pequeñas, y así como sus primos mayores, ellas también son codificadas en
genes. Natriurético significa una propiedad de algo que hace con que el sodio
sea eliminado en la orina. El nombre Natriurético vino después de la
descripción de una de las primeras propiedades reconocidas de estos péptidos,
que es exactamente la de promover la eliminación del sodio en la orina.
La
historia de los péptidos natriuréticos comienza aproximadamente 30 años atrás,
cuando la primera molécula de la familia fue descubierta en extractos de atrios
de ratones y por eso fue llamada péptido natriurético atrial (ANP). No mucho
tiempo después, el BNP fue identificado en extractos de cerebros de cerdo y, en
seguida, el CNP, y como tercero en la fila, recibió el nombre de NP tipo-C
(éste es un link (enlace) para una buena revisión en el CNP hecha por
Olney RC). Este
link (enlace) lo conducirá a una imagen de los tres péptidos: Estructura dos Péptidos Natriuréticos.
Mientras
que el ANP y el BNP son más encontrados en el tejido cardiaco y están ligados a
la fisiología cardiaca y a las enfermedades relacionadas, el CNP está expresado
(producido) en una gran cantidad de otros tejidos del cuerpo y notablemente
encontrado dentro del cartílago de crecimiento, donde ejerce la más importante
de sus acciones.
CNP
El CNP es
un conocido factor positivo para el crecimiento óseo de acuerdo a varios
estudios realizados en modelos animales y también en mutaciones espontaneas
relacionadas de casos en humanos. Por ejemplo, mutaciones genéticas en el gen
CNP causando su súper-expresión conducen a un crecimiento excesivo. La
investigación mostró también que pequeños cambios en el receptor del péptido
natriurético tipo C (NPR-C, un receptor de NP cuya función sería la de servir
como un sistema de depuración del CNP) puede ser responsable por la estatura
final más grande encontrada en personas de algunos países de la Europa
Septentrional (Estrada K
et al.; Bocciardi
et al.).
Este
péptido es producido localmente en la placa de crecimiento. Cuando se une a su
enzima receptora preferencial, NPR-B, localizada a través de la membrana
celular (de la misma manera que el FGFR3) del condrocito, enciende este
receptor, el cual a su vez provoca la activación de las otras enzimas en el
citoplasma de la célula. Curiosamente, esta cascada de reacciones químicas del
CNP se cruzará entonces con una de las cascadas más importantes que responden a
la activación del FGFR3, la vía RAF-RAS-MAPK (debatida aquí).
Cuando es
activada por el FGFR3, la vía RAS-RAF-MAPK llevará a una de las consecuencias
mejor caracterizadas de la acondroplasia, que es la de reducir la tasa de
crecimiento y maduración de los condrocitos (hipertrofia), perjudicando de esa
manera el ritmo de crecimiento total del cartílago. Por otro lado, cuando el
CNP activa a su receptor, los mensajes químicos emitidos por su cascada irán a
apagar o a reducir la actividad de la cascada RAS-RAF-MAPK, produciendo
una acción inversa en términos de crecimiento del hueso. La característica
principal observada de las placas de crecimiento de los modelos de ratones con acondroplasia
tratados con el CNP es un ensanchamiento de la zona hipertrófica de la placa de
crecimiento. Vea este artículo escrito por los Drs. Yasoda y Nakao, dos de los
más prominentes investigadores de la CNP en acondroplasia. Ellos cuentan la
historia y los resultados de sus investigaciones, lo que contribuye fuertemente
a la comprensión de la CNP en la acondroplasia. Este artículo
cuenta también con un gráfico bastante didáctico, que muestra las dos cascadas
descritas anteriormente (el acceso es libre).
Con los
resultados concretos de la investigación realizada por científicos tales como
los Drs. Yasoda y Nakao, quedó claro que el CNP puede ser usado de alguna forma
para rescatar la parada el estancamiento del crecimiento óseo en la acondroplasia.
Pero, ¿cómo?
El grupo
japonés desarrolló un modelo de ratón donde el CNP es producido naturalmente en
grandes cantidades por el organismo del animal, en una estrategia para simular
una situación en la que el péptido sería administrado continuamente al
paciente. Esto fue necesario debido a la naturaleza del CNP. Siendo un péptido
pequeño, el CNP es un objetivo habitual de varias enzimas llamadas peptidasas y
que están presentes en la sangre. Esto es tan real que el CNP, después de una
única inyección intravenosa, duraría menos de cinco minutos en la circulación.
Con
esta corta vida media
(la manera como los científicos describen el intervalo de tiempo que la mitad
de la cantidad de un fármaco lleva para ser procesado por el cuerpo), aplicar
múltiples inyecciones no parecía ser una estrategia inteligente para tratar
cualquier situación. Así, ellos probablemente pensaron en un régimen
terapéutico donde el CNP sería administrado a través de una bomba de infusión
continua, de la misma manera que otras condiciones clínicas fueron tratadas en
el pasado. Su trabajo mostró que el CNP realmente causa el crecimiento oseo en
un modelo de ratón compuesto acondroplasia + / CNP +, rescatando el
estancamiento del crecimiento óseo.
Sin
embargo, esta solución, aunque sea viable, tiene una serie de problemas
prácticos fáciles de prever. Entonces, ¿existe alguna otra manera de dar el CNP
a un niño para tratar la acondroplasia? La respuesta es sí. Dada la estrategia
anunciada por BioMarin, en la cual su análogo de CNP sería administrado por vía
subcutánea una vez por día, existen otras maneras.
Como no hay ninguna
información disponible públicamente sobre la fórmula o la estructura del
componente podemos apenas especular sobre la solución que ellos encontraron,
pero puede estar relacionada con el conocimiento que tenemos sobre el
metabolismo de los NPs. Vamos a hablar un poco sobre eso.
Como
mencionado anteriormente, el CNP y los demás péptidos relacionados son víctimas
naturales de las peptidasas presentes en la sangre y en otros tejidos. Sin
embargo, la más relevante de esas enzimas, la neprilisina, no fragmenta los Nps
de la misma manera. La neprilisina tiene afinidades diferentes con los NPs,
siendo el ANP y el CNP más fácilmente fragmentados que el BNP. Si usted visitó
la figura que presenté anteriormente, tal vez pueda haber identificado las
diferencias estructurales entre los tres NPs. El BNP tiene dos “piernas” o
ramas que salen de la estructura principal de la molécula, mientras que el CNP
tiene apenas uno. Existen evidencias de que la rama más larga del BNP sería la
responsable por su resistencia en relación a la neprilisina (Potter
LR, acceso libre).
Así
siendo, existe una gran chance de que BioMarin haya desarrollado un análogo del
CNP con una pequeña modificación en la estructura de su única rama (como en el
BNP) que le confiere una mayor resistencia a la actividad de la neprilisina.
Este cambio podría dar a este análogo del CNP más tiempo para circular y
difundir hacia los tejidos y, especialmente, hacia la placa de crecimiento del
cartílago.
Parece una
solución bastante inteligente. Tests realizados con animales han mostrado
resultados positivos (ver links – enlaces arriba) y, dada la autorización del
FDA para dejarlos avanzar en los ensayos clínicos, los resultados han sido
suficientemente robustos en términos de eficacia y seguridad en los modelos
animales.
Testeando el CNP en ensayos clínicos
Llegó la
hora de testear el análogo del CNP en seres humanos. ¿Qué debemos esperar sobre
esas experiencias en términos de seguridad y de eficacia?
Seguridad
Primero,
como el CNP se encuentra íntimamente relacionado con los demás NPs, y que tanto
el ANP como el BNP tienen efectos significativos en la presión arterial y en
otros parámetros circulatorios, es necesario que haya una observación rigurosa
con relación a la función cardiaca y a los demás índices circulatorios.
BioMarin mostró, durante una presentación pública en diciembre, que el análogo
del CNP causó una disminución en la presión arterial en monos después de cada aplicacion.
En segundo
lugar, al CNP se lo encuentra en otros tejidos en todo el cuerpo, incluyendo el
cerebro. Un estudio,
recientemente publicado por el Dr. Nakao y sus colegas, mostró que el CNP puede
influir en el peso del cuerpo, posiblemente por una acción directa en el
cerebro.
El modelo
de ratón usado por el grupo japonés no reproduce la vida real, y es necesario
que sus resultados sean entendidos bajo este contexto. Sin embargo, será
importante seguir a pacientes que estén usando el CNP crónicamente para
comprender este aspecto del CNP.
En tercer
lugar, los huesos no son iguales, algunos son delgados y otros más gruesos.
Aparte de eso, la acondroplasia está descrita como una displasia ósea rizomélica
(rizo significa raíz). Esto significa que se reconoce que los huesos
proximales (con relación al tronco) están más afectados que los distales
(aquéllos en las extremidades). Existe una teoría de que esto puede ser causado
por distintas influencias que el FGFR3 tendría a través del esqueleto, con
algunos huesos siendo más afectados que otros debido a la mutación. En algunos
de los artículos publicados por el grupo del Dr. Nakao, imágenes de ratones
tratados continuamente con CNP podrían causar la impresión de que presentan
columnas más delgadas y los pies y las colas más largos que los animales
control (normales, sin tratamiento). Nuevamente, aquí el tipo de exposición de
esos animales era bastante diferente de lo que sería de esperarse en la vida
real, o con una dosis única de CNP al día. Sin embargo, éste podría ser un buen
aspecto a ser observado a través de estudios posteriores en pacientes afectados.
En cuarto
lugar, otro aspecto a ser tomado en cuenta es el tipo de efecto que una dosis
extra de CNP tendría en otros tejidos cartilaginosos como ser las
articulaciones, oídos, nariz y tráquea. A pesar de contarse con algunos
padrones específicos, los condrocitos tienden a comportarse de la misma forma
con los mismos estímulos donde quiera que se encuentren, por eso éste es
también un tema que va a necesitar una respuesta.
Eficacia
¿Cómo se
medirá la eficacia del tratamiento con el CNP? El crecimiento no es parámetro
fácil de ser medido a corto plazo. Sin embargo, existen algunos índices que
pueden ser utilizados para monitorear la tasa de crecimiento en niños que están
bajo tratamiento. Por ejemplo, las tasas medias de velocidad de crecimiento en
niños con desarrollo normal pueden ser derivadas a partir de la serie del NCHS.
Usted puede
ver como eso es hecho verificando esta orientación
publicada por el Ministerio de Salud de Brasil, dirigida hacia los cuidados en
la salud pediátrica, que utiliza esas curvas derivadas (página 21 para ver el
gráfico derivado).
El
crecimiento tiende a ser rápido en el primer año después del nacimiento, y, en
seguida, comienza a desacelerar hasta la pubertad. Es probable que en niños con
acondroplasia, teniendo en cuenta la deficiencia intrínseca del crecimiento, el
ritmo del crecimiento pueda ser semejante. Sin embargo, la tendencia ha sido observada en el fundamental trabajo de Horton y colaboradores sobre el crecimiento en acondroplasia publicado en 1978 (J Pediatrics 1978;93 (3):435-8).
La idea
podría ser la de trazar las estaturas ya conocidas del niño a lo largo de los
años y crear un gráfico individual. Exponiéndose ante el CNP sería de esperarse
que la velocidad de crecimiento aumentase y esto podría ser mejor medido en
comparación con el ritmo anterior y con el ritmo esperado de las curvas
derivadas a partir de los cálculos en niños no afectados. Esto es más que
únicamente la medición de la estatura absoluta.
Otro
posible método para monitorear el crecimiento puede ser el de tomar medidas de
los huesos de los cuatro miembros o, en otras palabras, los tamaños de los
brazos y de los antebrazos y de los muslos y de las piernas. Entonces, durante
el tratamiento estas medidas podrían ser revisadas para verificar las
tendencias del ritmo de crecimiento en los segmentos de los miembros
diferentes. La acondroplasia es una displasia rizomélica, por eso sería
interesante observar la respuesta de los huesos proximales al tratamiento.
Estas mediciones también ayudarían a detectar más temprano cualquier tendencia
al crecimiento excesivo de las extremidades.
Debemos
recordar que todo en un niños con acondroplasia es normal, excepto el FGFR3
workaholic o trabajólico. De esta manera, si el efecto del receptor mutante es
atenuado, ¿qué podremos esperar en términos de crecimiento oseo? Los médicos
saben, hace mucho tiempo, sobre el fenómeno llamado "catch up growth"
(crecimiento de rescate, en traducción libre), visto en varias condiciones
clínicas distintas (Lui
JC et al.).
Cuando el
motivo del atraso en el crecimiento es resuelto, el niño afectado tiende a
crecer más rápidamente que la población media para su edad, hasta que un record
individual es alcanzado y el crecimiento se normaliza. ¿Será que el fenómeno
del crecimiento de rescate podría darse en niños con acondroplasia tratados con
CNP? Esto es difícil de decirse, ya que en este caso, el receptor todavía
estaría activo (de esta manera, se puede esperar este efecto en una terapia futura
con un inhibidor del FGFR3). Sin embargo, la medición de la velocidad de
crecimiento podría dar una visión sobre ese fenómeno en el contexto del
tratamiento de la acondroplasia con el CNP.
La llegada
del análogo del CNP como la primera terapia en potencial para ayudar a niños
con acondroplasia para rescatar, por lo menos parcialmente, el crecimiento del
hueso, es notable. Existen varias etapas a ser cumplidas en esta fase de su
desarrollo, la droga deberá probar que es segura y que tiene la eficacia
esperada. Con un tratamiento eficaz, los niños afectados podrían ser guardados
del sufrimiento causado por las muchas intervenciones comunes observadas en la acondroplasia,
de remoción de amígdalas y de adenoides a graves complicaciones ortopédicas y
neurológicas. En este momento, debemos ser racionales, no presumiendo que el
crecimiento óseo será restaurado en su plenitud potencial. Sin embargo, en el
caso que se diera esta posible terapia, podríamos esperar una mejor calidad de
vida para los niños con acondroplasia
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