El camino para el tratamiento de la acondroplasia

Traduccíón: MaCriTeS

En las últimas décadas, hemos sido espectadores de un increíble progreso en la manera cómo tratamos las enfermedades humanas. Desde la búsqueda de medicamentos dirigidos para tratar síntomas clínicos, como ser el dolor, ahora investigamos los complejos mecanismos bioquímicos y moleculares que causan una enfermedad en particular. Los investigadores descubren que, aún aquello que parecía ser un simple problema de causa y efecto en dos etapas, el número de reacciones secundarias que influyen en ese problema es mucho más grande de lo que se podría esperar. Una única proteína en el organismo puede participar de un gran número de reacciones produciendo efectos distintos. Las repercusiones de esta complejidad van desde el desafío de encontrar el medicamento correcto para tratar la enfermedad, hasta la inversión necesaria para hacer con que tal droga llegue al mercado. Esto es todavía más difícil cuando la condición que será tratada es genética y rara.

Este concepto es verdadero para la acondroplasia (ACH). La ACH es rara, con una incidencia de un caso entre 15.000 - 25.000 nacimientos. Los primeros trabajos describiendo el defecto del gen que causa la ACH fueron publicados en 1994 y, en los años siguientes, las principales consecuencias metabólicas de la mutación activadora del receptor del factor de crecimiento del fibroblasto del tipo 3 (FGFR3) también fueron descritas.

La ACH es una condición genética muy específica. Ella es causada por un cambio único de un aminoácido en una proteína (FGFR3). Esta proteína es básicamente producida por un tipo de célula, los condrocitos, y se encuentra localizada casi exclusivamente en un único tejido, una pequeña parte de los huesos que llamamos placa de crecimiento, que es responsable por el crecimiento de los huesos largos. Todavía más importante, debido a la especificidad genética, existen dos tipos de FGFR3, las isoformas B y C (moléculas gemelas que presentan solamente una ligera diferencia entre ellas).  Los condrocitos expresan (producen) exclusivamente la isoforma c.

El concepto de exclusividad es importante porque uno de los aspectos para elegir el mejor objetivo para el tratamiento de una condición genética es pensar sobre las consecuencias del bloqueo de una proteína natural del cuerpo.  Como mencione antes, existe una infinidad de reacciones en las cuales una misma proteína puede participar para producir resultados diferentes. Por lo tanto, existe un riesgo relevante de causarse efectos indeseados cuando una proteína de éstas es bloqueada. Tenemos que preguntar: ¿qué complicaciones irán a surgir si perturbamos la acción de esta proteína? Respecto a eso, el FGFR3 es una excepción. El conocimiento actual de la vía metabólica del FGFR3c muestra que hay poca o ninguna participación de esta enzima en otras reacciones aparte de aquéllas dentro de las tasas de proliferación  y maduración (hipertrofia) de los condrocitos, lo que hace del FGFR3c un excelente objetivo para el tratamiento de la ACH.

Otras condiciones genéticas, todavía más raras que la ACH, ya tienen opciones terapéuticas específicas y más están por llegar. Entonces, ¿qué está sucediendo para que la investigación sobre el tratamiento de la ACH parezca tan lento? Existen varias razones para que la ACH todavía se encuentre a la espera de un tratamiento.

En primer lugar, aunque el FGFR3c parezca ser un excelente objetivo, es difícil de alcanzar. La placa de crecimiento, donde se encuentran las células que deben ser tratadas, es un ambiente fuertemente protegido. Ella no tiene suministro directo de sangre, por eso los nutrientes y los medicamentos necesitan difundir en el intersticio (o matriz celular) del cartílago, un tejido denso y eléctricamente cargado. Apenas pequeñas moléculas, con la carga eléctrica adecuada pueden llegar hasta los condrocitos. La investigación se hace más difícil – y cara.

Segundo, la ACH no es una condición letal o devastadora. Portadores de ACH probable y frecuentemente sufren con complicaciones ortopédicas, neurológicas y otorrinolaringológicas y pasan por desafíos sociales más grandes, pero es improbable que alguien muera exclusivamente debido a esa condición. Una vez más, en el contexto en el cual es cada vez más difícil y caro para desarrollar nuevos medicamentos, una condición como la ACH podría ser vista como excesivamente desafiante y no atraer el interés suficiente.

Y entonces, ¿cómo  se puede resolver esto?

La literatura farmacéutica especializada ha señalado una nueva tendencia. Las grandes industrias farmacéuticas están desarrollando nuevas alianzas con la Academia, donde nuevas terapias conceptuales están siendo pensadas e inicialmente probadas. Entonces, si un nuevo compuesto conceptual se vuelve promisor, la industria continúa con la realización de todos los tests complementarios (pre-clínicos y clínicos) necesarios para hacer con que un nuevo medicamento llegue hasta las personas. Para las condiciones raras u olvidadas, esas alianzas pueden permitir el aumento de la velocidad con que nuevas terapias estén disponibles. Usted puede leer más sobre esta nueva tendencia en análisis publicados, como este. 

A veces, estas alianzas comienzan como una iniciativa del investigador. Él encuentra una nueva molécula con potencial para convertirse en un medicamento y la presenta a un patrocinador, permitiendo que el compuesto continúe siendo testeado. Aquí reside la oportunidad para aquellas situaciones donde los recursos no son ilimitados, donde iniciativas de pacientes / familias pueden ayudar a acelerar todo el proceso. Al identificar mejor el potencial de abordajes terapéuticos, recolectar fondos para ellos, es posible dirigir la investigación y ayudarla a dar frutos más rápido.  

Tenemos ahora una visión amplia de la mutación, lo que la hace pasible de una intervención terapéutica y también una idea de los desafíos para desarrollar los medicamentos. En el próximo artículo, vamos a comenzar a trabajar con las estrategias con potencial terapéutico. Vamos a mirar nuevamente hacia el FGFR3 y conocer su ciclo natural, desde su producción hasta su desintegración. A partir de ahí, vamos a comenzar a mirar hacia dónde, en este camino, el FGFR3 puede ser abordado.