Entendiendo la Acondroplasia

Traducción: MaCriTeS

La acondroplasia (ACH) es la forma más común de enanismo, con el surgimiento de un caso para entre 15 mil y 25 mil nacimientos, dependiendo de la población estudiada. En los Estados Unidos de América, se calcula que surgen 200 nuevos casos por año. Actualmente, se calcula que existan aproximadamente 25 mil niños afectados en los EUA y en Europa Occidental.

La ACH es causada por una mutación (cambio) simple en la secuencia del gen que codifica (lleva consigo las informaciones químicas necesarias para producir) la proteína conocida como receptor del factor de crecimiento del fibroblasto del tipo 3 (FGFR3). Este error en el gen causa la expresión (producción) de un FGFR3 hiperactivo, lo que a su vez conduce a una significativa reducción de la velocidad del crecimiento en los huesos largos.

Pero, ¿cómo sucede esta reducción de la velocidad?

Durante la infancia los huesos se alargan a través de un proceso muy bien organizado, en el cual un modelo hecho de cartílago es preparado, substituido a continuación por tejido óseo.

Para permitir un ritmo de crecimiento óseo apropiado, las células de la placa cartilaginosa de crecimiento, a las cuales llamamos condrocitos, siguen un programa bastante complejo y controlado, gobernado por la presencia, o la ausencia, de decenas de diferentes proteínas y de otros componentes que ellas producen o que provienen del vecindario. La interacción entre estas moléculas determina la tasa de proliferación (multiplicación) de los condrocitos y su preparación para ser sustituidas por células de hueso (los investigadores dan a eso el nombre de hipertrofia, un proceso de maduración celular).

Este sistema funciona como una sinfonía de Mozart: una proteína (o molécula) interactúa con otras derivando en una cascada de eventos celulares. Algunos de ellos irán a acelerar la proliferación y la hipertrofia, mientras que otros causarán efecto inverso. Cuando todos los instrumentos tocan en armonía, nosotros escuchamos una pieza musical maravillosa, los huesos crecen normalmente. Si uno de los instrumentos no mantiene el tono, nos damos cuenta fácilmente que la música perdió la magia. En el cartílago, el papel natural del FGFR3 es el de reducir la velocidad con la cual los condrocitos se proliferan. En la ACH, el FGFR3 está tocando demasiado. Debido a eso, los condrocitos no pueden seguir el programa planificado y el resultado final es que la persona afectada no conseguirá crecer tanto cuanto podría hacerlo.

La mutación G1138A produce el FGFR3 G380R

Veamos un poco más sobre la mutación. Como usted recordará, nosotros llevamos dos copias de todos los genes en nuestro código genético (DNA). Una persona solamente necesita tener una copia mutante del gen FGFR3 para ser afectada por la ACH. Esto es lo que nosotros llamamos una mutación dominante. El gen mutante “manda” al gen normal.

Los genes son como manuales de instrucción para la producción de proteínas, las moléculas que gobiernan todos los aspectos de la vida. Los genes son hechos de secuencias determinadas de moléculas, a las cuales llamamos nucleótidos, (adenina (A), guanina (G), timina (T) y citosina (C)). Las proteínas son hechas de aminoácidos encajados dentro de una secuencia que obedece a la información contenida dentro del gen. Si el gen sufre una mutación (un nucleótido es cambiado por otro), la proteína resultante se encuentra directamente afectada.

Es relevante verse que la mayoría de las personas con ACH tienen la misma mutación en el gen FGFR3: una adenina (A) en lugar de una guanina (G) en la posición 1138 de la secuencia del gen. En este caso, cuando la enzima  FGFR3 es producida, ese cambio causa la sustitución de un aminoácido, glicina (G), por una arginina (R) en la posición 380 de la cadena de la proteína.

Diciéndolo de esta manera, podemos hacer que parezca que la situación es simple, pero las consecuencias no lo son. Con la arginina en lugar de la glicina, el FGFR3 adopta una conformación diferente (él se dobla de una manera diferente), de esa manera exponiendo ciertas partes de una de sus extremidades que reaccionan más a otras moléculas celulares. Como la acción natural del FGFR3 es la de reducir la velocidad del automóvil, si él funciona mejor, habrá la tendencia de parar el automóvil.

La casa del FGFR3

El FGFR3 no permanece simplemente fluctuando en el interior de la célula. Él tiene una dirección conocida, la membrana celular del condrocito, donde permanece posicionado de modo que una extremidad permanece expuesta fuera de la célula y la otra, dentro de la célula. De esta manera, podemos entender al FGFR3 como si se tratara de una especie de canal de comunicación entre el ambiente y la célula. La parte externa del FGFR3 es como un puerto, si bien que un puerto bastante específico. Él permitirá solamente que factores de crecimiento del fibroblasto (FGFs) se acoplen. Es cuando un FGF se une a la parte externa, que el FGFR3 ejercerá sus acciones. La maniobra de acoplamiento conduce a cambios dentro de la estructura del receptor y expone aquellas partes activas en la extremidad interna, finalmente llevando a la cascada de reacciones celulares que impedirán la proliferación de condrocitos.

Otros jugadores

Como ya fue descrito anteriormente, el FGFR3 trabaja como arreglando otras proteínas. Mientras el FGFR3 es un freno en el cartílago de crecimiento, otros jugadores trabajan como aceleradores. Dos de esos agentes merecen ser citados porque las acciones que ejercen pueden fornecer ideas para alguien que piensa en soluciones terapéuticas para la ACH.

El primero de ellos es el Péptido Natriurético del tipo C (CNP). El CNP es un agente positivo natural en la placa de crecimiento, afectando la expansión de la zona hipertrófica. El CNP es liberado dentro de la placa de crecimiento, teniendo una acción local.  Estudios demostraron que él trabaja reduciendo la activación de algunas proteínas de la cascada del FGFR3, consecuentemente el CNP contrabalancea parte de las acciones del FGFR3. Investigadores identificaron que mutaciones que conducen hacia una superactivación del receptor de CNP desembocan en un súper-crecimiento. Algunos cambios mínimos en el mismo receptor han sido mencionados como la razón para la altura extraordinaria de los adultos de algunos países del norte de Europa.

El Segundo jugador es una proteína conocida como Proteína relacionada con la Paratohormona o PTHrP. Como el nombre ya lo dice, se trata de una proteína que presenta una gran homología (semejanza) con la hormona producida por la glándula paratiroides. Ellas también comparten el mismo receptor celular, lo que significa que si ambas moléculas se acoplan en el mismo receptor es bastante probable que produzcan el mismo efecto al hacerlo. Sin embargo, mientras la PTH trabaja a través de la corriente sanguínea, la PTHrP es una molécula local, que actúa en el interior de la placa de crecimiento. La acción principal acción del PTHrP es mantener a los condrocitos proliferando, teniendo de esta manera un efecto opuesto al del FGFR3. Es importante realzar que la PTHrP funciona independientemente del estado del FGFR3, normal o mutante. Cuando trabaja excesivamente debido a una mutación, el PTHrP provoca otro tipo de displasia ósea muy rara, denominada Condrodisplasia Metafisaria de Jansen. Si el PTHrP está ausente, el crecimiento óseo, también estará comprometido.

En el próximo artículo, comenzaremos a ver el mundo real. Cuáles son los desafíos que necesitan ser vencidos, donde están las oportunidades. Qué es lo que ya se encuentra sobre la mesa, y que es lo que todavía espera ser explorado.