La Medicina ha combatido eficazmente enfermedades causadas por proteínas alteradas que el cuerpo produce durante una enfermedad o debido a una mutación genética. En realidad, los médicos tienen en sus manos un número significativo de fármacos biológicos (anticuerpos) o de origen sintética, que pueden ser utilizados para bloquear estas proteínas para el tratamiento de varias enfermedades como el cáncer y las enfermedades reumáticas. Así siendo, actualmente enfermedades como el cáncer de mama pueden ser derrotadas con mayor facilidad y una mujer afectada tiene más oportunidad de sobrevivir después del diagnóstico si el tratamiento correcto es aplicado antes. Usted puede leer más sobre un anticuerpo contra una proteína producida por las células del cáncer de mama aquí.
La
acondroplasia es causada por una única sustitución de uno de los centenares
de aminoácidos que forman la cadena de la proteína, o enzima, llamada de receptor del factor de crecimiento del
fibroblasto tipo 3 (FGFR3). El cambio de los aminoácidos hace esta enzima
más activa que lo normal y, como el papel natural del FGFR3 es reglamentar
negativamente el ritmo de crecimiento óseo, el resultado es que los niños que
cargan la proteína alterada crecerán menos de lo que podrían hacerlo. Las
consecuencias médicas y personales son muy bien conocidas.
Las
enzimas son proteínas capaces de causar o acelerar las reacciones químicas en
el interior del cuerpo. Ellas tienen cargas eléctricas distintas y
características que las convierten en buenos objetivos en términos de creación
de compuestos o drogas que pueden reaccionar con ellas y bloquear sus
funciones. El FGFR3 no es una excepción. En realidad, ya existe una lista
expresiva de anticuerpos y de moléculas sintéticas capaces de bloquear o de
reducir la actividad del FGFR3 (vea la tabla a continuación con una lista
parcial).
Tabla.
La lista de fármacos y anticuerpos con acción contra el FGFR3.
Si ya
tenemos tantas herramientas utilizables, ¿qué es lo que nos impide de tratar
fácilmente la acondroplasia? ¿Por qué no es suficiente elegir uno de los buenos
anticuerpos disponibles y darlo al niño afectado? El FGFR3 sería bloqueado, el
freno del automóvil no podría detener más al automóvil y el crecimiento sería
rescatado. Parece bastante bueno. ¿No?
Éste
no es un camino fácil.
Lo sé,
sé que voy a repetir un poco lo que escribí en otros artículos más antiguos en
este blog, pero no vamos a perder nada revisando este tópico. Por el contrario,
aquí la idea no es simplemente dar informaciones, sino compartir conocimiento.
Y con el conocimiento viene el insight.
Existen
varias razones biológicas y económicas importantes para explicar por qué es tan
difícil encontrar buenos tratamientos para la acondroplasia. En este artículo sobre la
placa de crecimiento, estaremos observando apenas los biológicos.
Obviamente
la placa de crecimiento no es el único problema. Una razón importante que hace
difícil tratar la ACH está relacionada con la estructura del FGFR3. El FGFR3 es
una enzima de una familia de cuatro enzimas receptoras y presenta gran homología (semejanza) con sus hermanos.
Aparte de eso, con relación a una de las partes reactivas más importantes de su
estructura, que es llamada de bolsillos de ATP (del inglés ATP pockets), la homología es también significativa con las enzimas
de otras familias de receptores. Este padrón implica que muchas de las actuales
drogas sintéticas capaces de bloquear al FGFR3 presentan la misma acción
también en los demás FGFRs y en otras enzimas. Queremos bloquear apenas el
FGFR3, ya que podría ser peligroso interferir en otras reacciones químicas del
cuerpo. Por lo tanto, es un desafío enorme desarrollar una droga para bloquear
solamente al FGFR3.
Los
anticuerpos contra el FGFR3 son más específicos. Varios fueron creados y ya
están siendo probados para algunos tipos de cáncer en los cuales el FGFR3
desempeña un papel importante para estimular la progresión de la enfermedad.
Entonces, ¿por qué no están siendo usados anticuerpos en la acondroplasia? Ésta es una
excelente pregunta y la explicación reside en el interior del cuerpo. Existen
varias camadas de defensa armadas por nuestro cuerpo para protegernos de los
invasores, pero, en el caso de los huesos, cualquier droga o compuesto tendrá
que lidiar no solamente con el sistema inmunológico, sino también con una
fortaleza muy bien protegida, el cartílago de la placa de crecimiento.
El cartílago de la placa de crecimiento
Habiendo
dicho de esa manera, vamos a dar un vistazo en la placa de crecimiento. Vamos
despacio para ayudarnos a reflexionar sobre el desafío. La mejor forma de
llegar a un lugar es aprender primero lo máximo que se pueda sobre el trayecto,
de modo a estar preparado para los obstáculos del camino. Esté preparado, para
ir a una montaña con nieve, consígase algunas cadenas para las ruedas, para una
playa tropical caliente y remota es bueno tener un automóvil apropiado para
atravesar caminos no asfaltados. Y, por supuesto, traer las ropas correctas.
Usted no querrá sentir frío mientras baja la montaña en esquíes o nadar usando
un abrigo de lana.
La placa de crecimiento protege a los poderosos
condrocitos
El
cartílago de la placa de crecimiento es la fuente de crecimiento del hueso. El
nuevo hueso será construido a través de las estructuras que los condrocitos
crean alrededor de ellos dentro de la placa de crecimiento. Éste es un buen
paso por donde comenzar, pero, ¿cómo será alcanzado el crecimiento?
Dé un
vistazo en estas figurasas que muestran ilustraciones que representan la placa
de crecimiento:
Y ahora, vea la figura que muestra cómo es la estructura real de la
placa de crecimiento, del trabajo de un par de pioneros modernos en el campo
del cartílago de crecimiento, los Drs. Naski y Ornitz.
Usted
ahora podrá tener un buen entendimiento de cómo la placa de crecimiento se encuentra
organizada. Existen
varias camadas de tipos diferentes de condrocitos:
- El área de reposo;
- El área proliferativa;
- El área pre-hipertrófica o de maduración;
- El área hipertrófica.
El
área de reposo está compuesta de condrocitos inactivos. Ellos van a ser
encendidos por algunos estímulos químicos y van a comenzar a proliferarse
(multiplicarse), organizándose en apilados de células planas en secuencia,
acatando un sentido longitudinal. En seguida, obedeciendo a otros tipos de
instrucciones químicas, ellos van a comenzar a aumentar y a redondearse,
comenzando a producir grande cantidades de matriz cartilaginosa (el material
que los rodea). En algún momento, una de las proteínas que producen, denominada
factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), provocará la formación de
vasos sanguíneos en el área circundante. Estos vasos invaden la matriz
cartilaginosa y abren camino para nuevas células, los osteoblastos, precursores
del hueso. Al mismo tiempo, los condrocitos hipertróficos entran en muerte celular
programada, un fenómeno llamado apoptosis. Los espacios que ellos dejan serán
ocupados por los osteoblastos que llegan y que comienzan a producir la matriz
ósea (en la página de los Drs. Naski y Ornitz – link (enlace) de arriba – usted
encuentra una descripción más detallada de este proceso).
Existe
un concepto que nosotros necesitamos tener en mente, que es el hecho de que las
áreas de reposo y proliferativa de la placa de crecimiento no tienen
abastecimiento director de sangre. Probablemente es una de las muchas maneras
encontradas por la Evolución para proteger ese tejido tan sensible.
Para
alcanzar a los condrocitos, cualquier mensajero del cuerpo: hormonas,
nutrientes u otra molécula tendrá que navegar a través de la matriz
cartilaginosa, el tejido producido por estas células. Esta matriz está
compuesta de varias proteínas bastante grandes (colágenos) y complejos de moléculas de azúcar sulfatados, todos organizados en una intrincada red.
Este
medio es responsable por sustentar el formato del cartílago, pero también es
responsable por el bloqueo de las moléculas indeseadas o invasoras. Aquí,
nuevamente, éste parece ser otro toque de la Evolución para proteger a los
condrocitos en su misión crucial.
Entonces,
¿cómo es que importantes mensajeros del cuerpo tales como la hormona de
crecimiento (GH) o los nutrientes realizan su camino hacia los condrocitos?
Ésta
es la primera regla para la cual debemos prestar atención. La GH y otras varias
hormonas del cuerpo son pequeñas moléculas, así como muchos nutrientes comunes
que también lo son. Un elegante estudio realizado por Farnum
et al., en 2006 mostró que las moléculas de peso inferior a 50 kDa tuvieron
la tendencia a difundirse más fácilmente a través de la placa de crecimiento.
Ese
padrón de difusión, explica por qué anticuerpos específicos contra el FGFR3,
listos para usar, no consiguen llegar hasta los condrocitos en dosis
terapéuticas: ellos son demasiado grandes, pesando más de 150 kDa. Éste no es
el problema para los péptidos (tales como el CNP), oligonucleótidos y los
pequeños inhibidores de la tirosina quinasa (TKI).
Otra
reflexión sobre la matriz del cartílago es que es probable que cualquier compuesto
terapéutico va a llevar tiempo para alcanzar la meta, debido a las
características de difusión, y de esa forma aquéllos que investigan
medicamentos deben pensar en cómo lidiar mejor con datos provenientes de
estudios de farmacoquinética. Por ejemplo, la media vida (una manera de medir
el tiempo que una droga irá a circular en el interior del cuerpo) puede no
reflejar bien la distribución de la droga.
¿Qué
viene a continuación?
Sabemos
que varios fármacos, como los mencionados anteriormente, pueden llegar a la
placa de crecimiento. ¿Vio usted el artículo describiendo los efectos de la
PD106067 en el cartílago? Los TKIs atraviesan la placa de crecimiento y
alcanzan a los condrocitos, por eso, si podemos crear uno de esos compuestos
con acción exclusiva sobre el FGFR3, podría ser suficiente para rescatar el
crecimiento óseo en la acondroplasia.
Sin
embargo, para otras estrategias terapéuticas razonables, tales como los
oligonucleótidos o los aptámeros, el problema está relacionado, no con el
tamaño de la molécula, sino con su naturaleza. Una vez que poseen
características químicas particulares, no serán capaces de alcanzar la placa de
crecimiento por sí solos, porque la defensa inmunológica los detendría
rápidamente. Ellos tendrán que ser llevados hacia la placa del crecimiento a
través de sistemas de transporte. Hablaremos más sobre esto en el próximo
artículo.
En
resumen, hicimos una breve revisión de las propiedades de la placa de
crecimiento y los desafíos que ella representa para el desarrollo de drogas y
medicamentos. Algunos de los abordajes terapéuticos, tales como los TKIs, ya
intentaron alcanzar a los condrocitos; el tema aquí está en encontrar el TKI
perfecto, que afecte apenas al FGFR3, una tarea muy difícil con la tecnología
actual. Otros abordajes viables necesitarán de ayuda para entrar en la placa de
crecimiento y llegar hasta los condrocitos.
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