Traducción: MaCriTeS
El cáncer es el área terapéutica en el cual la
industria farmacéutica ha invertido más esfuerzos – recursos – para encontrar
nuevos tratamientos (enlace). Existen varias razones para eso, incluyendo el
hecho de que el cáncer se está haciendo más común debido al envejecimiento
progresivo de la población mundial.
Y, ¿qué tiene que ver el cáncer con la
acondroplasia (ACH)?
El cáncer tiene muchas facetas, y nuevos
medicamentos para combatir esta enfermedad (o enfermedades) desafiadora están
siendo diseñados ahora para bloquear los mecanismos a través de los cuales las
células cancerígenas son capaces de sobrevivir, multiplicarse y diseminarse por
todo el cuerpo (metastatizarse). No sorprende descubrir que los mecanismos
usados por las células cancerígenas son los mismos de las células normales,
pero con una intensidad desproporcional.
Por ejemplo, las células cancerígenas aprovechan
las propiedades funcionales de las enzimas receptoras celulares, como ser el receptor
del factor de crecimiento del fibroblasto de tipo 3 (FGFR3). Como usted
puede recordar, la excesiva actividad del FGFR3 reduce el ritmo de proliferación (multiplicación) y de diferenciación o hipertrofia (maduración) del condrocito, lo que a su vez conduce al
estancamiento del crecimiento del hueso. En algunos tipos de cáncer, como ser
el mieloma múltiple y el cáncer de vejiga, la activación del FGFR3 provoca
exactamente el efecto opuesto: las células enfermas se multiplican libremente y
el cáncer crece sin parar.
Saber cómo enzimas tales como el FGFR3 son
utilizadas por el cáncer hace de ellas objetivos naturales para nuevas
terapias. En este sentido, la ACH se ha beneficiado bastante con la
investigación contra el cáncer.
Vamos a comenzar a observar aquí las reacciones
químicas celulares y veremos que el
texto no será precisamente una receta de torta de chocolate. Por eso, iremos
paso a paso, donde yo voy a intentar ilustrar de la mejor manera posible, de
modo a hacerlo más fácil para el lector.
Ya aprendimos que podemos bloquear al FGFR3
fuera de la célula con anticuerpos o aptámeros (vea los artículos anteriores).
También podemos inhibir al FGFR3 en el interior de la célula. En la última
década, como resultado del aumento del conocimiento de la maquinaria celular,
surgieron los inhibidores de tirosina-quinasa (TKI), una gran
clase de drogas o medicamentos que bloquean la activación de las enzimas
receptoras en el interior de las células.
Los inhibidores de la
tirosina-quinasa
Diversos TKIs están siendo ya utilizados
en el tratamiento de muchos tipos de cáncer. Ellos actúan impidiendo el
fenómeno que inicia la cascada de señalización de la enzima después de que un
activador del receptor se conecta a él, fuera de la célula. Tomando como
ejemplo el FGFR3 ya vimos esto: el FGFR3 es “encendido” cuando un activador (un
conector, un FGF) se conecta a su dominio extracelular. El receptor atrae otro
FGFR3 y ellos forman una pareja (el dímero). El dímero modifica su cuerpo
conjugado, provocando la exposición de los llamados bolsillos de adenosina-trifosfato
(ATP) en la porción intracelular de ambos receptores, que son como enchufes
eléctricos. Estos enchufes eléctricos atraen las moléculas de ATP. Piense en
los ATPs como si se tratasen de baterías capaces de transferir energía a través
de los cables de un automóvil. En el caso de los ATPs, esta transferencia de energía
es realizada por el dislocamiento de átomos cargados (iones). La llegada y el
acoplamiento de los ATPs con fosfatos cargados a los bolsillos de ATP, lo que
nosotros denominamos fosforilación,
irá a atraer otras proteínas de las cercanías, una después de otra, produciendo
la cascada de reacciones químicas que, al final, irá a estimular el núcleo de
la célula para la producción de nuevas proteínas o para inhibir la producción
de otras, o estimulará o bloqueará la capacidad de multiplicación de la célula.
El evento descrito aquí no es exclusividad del
FGFR3: los demás FGFRs y muchas otras enzimas receptoras hacen lo mismo para
transmitir sus señales al núcleo. Éste es un concepto importante porque
representa uno de los grandes desafíos para encontrar el bloqueador correcto
del TKI para el FGFR3. El siguiente enlace lo conducirá a usted a un
vídeo animado que muestra la cascada de señalización del receptor del factor
de crecimiento epidérmico (EFGR), que es una
enzima receptora que trabaja de una manera parecida al FGFR3 (usted
sólo necesita ver los dos primeros minutos del video).
Los TKI son pequeñas moléculas diseñadas para
unirse y “cerrar” los bolsillos de ATP dentro de los dominios intracelulares de
las enzimas receptoras. Ellos funcionan como las capas protectoras que usamos
en los enchufes para proteger a los niños de choques eléctricos (figura).
Antes de que continuemos, les invito a que
sigamos este enlace, el cual nos conducirá a un vídeo animado que
muestra el mecanismo de acción del lapatinib, un TKI diseñado para bloquear al
EGFR. Esto es solamente con el propósito de mostrar el actuar de un TKI y no se
destina de ninguna manera a promover esta droga o medicamento.
La idea es simple: con los bolsillos de ATP
cerrados, los ATPs no pueden transferir fosfatos y la cascada de señalización
no comienza. Parece una solución atractiva. Las moléculas de TKI son pequeñas y
eficaces. Entonces, ¿cuál es el problema?
Los bolsillos de ATP presentan una gran homología (tienen estructuras
semejantes) en la mayoría de las enzimas receptoras, entonces es grande la
oportunidad de que un TKI en particular llegue a bloquear varias enzimas
diferentes pertenecientes también a familias diferentes. Ésta es la realidad.
Ya existe un buen número de inhibidores del FGFR desarrollados (vea una lista
pequeña y parcial abajo). Usted se dará cuenta que yo no coloqué un número
después del acrónimo de la enzima. Esto significa que es bastante posible que un
TKI diseñado para bloquear uno de los FGFRs irá muy probablemente a bloquear
todos los demás, también, dada la semejanza que comparten. En realidad, los
primeros TKI desarrollados bloquean un gran número de enzimas diferentes. Los
más recientes son más específicos, como resultado del mejor entendimiento de
las interacciones químicas entre las moléculas y también con el lanzamiento de
programas más sofisticados de diseño de moléculas.
TKIs anti-FGFR disponibles:
- PD173074
- PD106067
- TKI258 (dovitinib)
- Brivanib
Un cuestionamiento que naturalmente se hace
alguien que piensa en el tratamiento de la ACH es: ¿los TKIs llegan hasta la
placa de crecimiento? La respuesta es SÍ. Por ejemplo tests realizados con el PD176067 mostraron
un aumento en ambas zonas, la proliferativa y la hipertrófica, de la placa
cartilaginosa de crecimiento, un efecto que fue considerado como una reacción
directa al compuesto testeado.
Los TKIs antes mencionados bloquean el FGFR3,
pero también los otros FGFRs y/o las enzimas de las familias PDGFR (receptor
del factor de crecimiento derivado de las plaquetas) y VEGFR (receptor del
factor de crecimiento endotelial vascular). Este enlace lo conducirá a
usted a una reciente revisión técnica relacionada con la inhibición de los
FGFRs en el cáncer.
Recientemente, trabajos con dos nuevos
inhibidores del FGFR3 fueron publicados: el
NF449 y el A31. Ambos parecen mostrar una actividad más específica contra el FGFR3
que los demás compuestos precedentes. Si los tests pre-clínicos continúan
trayendo resultados positivos, una molécula como la A31 podría llegar a la
etapa clínica en un tiempo aproximado de tres a cinco años.
Resumiendo, los inhibidores de tirosina-quinasa
presentan variadas y evidentes características positivas:
• Son pequeños
• Llegan hasta la placa de crecimiento
• Pueden ser administrados por vía oral
• Están siendo cada vez más específicos (en
la ACH, lo tienen que ser)
Los TKIs son una opción promisora para el
tratamiento de la ACH. Es necesario redoblar esfuerzos para aumentar la
velocidad en la investigación para el desarrollo de estos compuestos más
específicos.
En el próximo artículo, vamos a continuar
nuestra jornada en el interior del condrocito. Todavía tenemos otras opciones
en términos de bloqueo de la señalización del FGFR3.
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