¿Hormona de la paratiroide para tratar la acondroplasia? Parte 1

Traducción: MaCriTeS

El FGFR3 en el crecimiento óseo

El crecimiento óseo es el resultado de la interacción de un gran número de proteínas y de moléculas semejantes, que trabajan acelerando o reduciendo la velocidad del crecimiento (Mackie EJ et al. 2011). En la acondroplasia, existe apenas un problema: uno de los principales reductores de velocidad, la proteína denominada receptor del factor de crecimiento de fibroblastos tipo 3 (FGFR3), es hiperactiva y, por eso, compromete el crecimiento óseo global, llevando a los aspectos clínicos de esta condrodisplasia (condro = cartílago; displasia = mala formación, o mala formación del cartílago). El FGFR3 permanece hiperactivo debido a un simple cambio de aminoácidos en su estructura molecular, causada por un cambio correspondiente de un único nucleótido en el gen FGFR3 (revisado aquí). 

El FGFR3 fue identificado como el agente causador de la acondroplasia en 1994 (siga este link para ver uno de los primeros trabajos sobre el tema). Desde entonces se aprendió mucho sobre cómo él ejerce sus efectos en el cartílago de la placa de crecimiento (Foldynova-Trantirkova S et al., 2012). En otras palabras, la cascada química ordenada por el FGFR3 (revisado aquí anteriormente) es ya razonablemente conocida. 

En resumen, el FGFR3 funciona de dos maneras:

1. Reduciendo la proliferación de los condrocitos, las células en el interior del cartílago de la placa de crecimiento, responsables por la construcción del molde de cartílago que será substituido por tejido óseo; 
2. Interfiriendo con la transición de los condrocitos hacia el estado de hipertrofia (maduración).

La consecuencia de esos dos efectos es que, con menos células produciendo el molde de cartílago, menos tejido óseo será formado, dando como resultado huesos más pequeños y más estrechos.

La mejor manera de llegar al punto B desde el punto A es una línea recta pero, si existe algún obstáculo en el camino, vea otras opciones.

Cuando queremos tratar una condición clínica específica, la mejor estrategia será la de interferir directamente con el agente causador. Sin embargo, como eso no siempre es posible (todavía no, ya que aun se necesitan muchos avances en la ciencia para conseguirlo), los médicos pueden prescribir medicamentos que interfieren en las reacciones químicas conocidas e importantes para que aquella condición clínica específica suceda. Por ejemplo, el verdadero motivo por el cual una persona irá a tener presión arterial elevada (hipertensión), no es totalmente comprendido todavía, pero varias de las reacciones químicas dentro del cuerpo que hacen que la persona tenga presión arterial elevada, lo son. De esta manera, muchos medicamentos que funcionan sobre estas reacciones, reduciendo la presión sanguínea, han sido desarrollados y están disponibles en las farmacias.

Algo semejante sucede con la acondroplasia. Si bien el desarrollo de una droga con acción directa contra el FGFR3 se encuentra todavía en etapa pre-clínica (existen algunos buenos candidatos en el laboratorio), existe por lo menos una de estas opciones alternativas que está entrando en la etapa clínica de su desarrollo. El estudio clínico de fase 1 del análogo del péptido natriurético del tipo C (CNP) BMN-111 acaba de ser terminado, de acuerdo con el clinicaltrials.gov. El CNP no interfiere directamente con el FGFR3, pero funciona neutralizando parte de sus efectos, pudiendo restablecer parcialmente el crecimiento óseo, de acuerdo con estudios ya realizados en animales.

Los muchos agentes dentro de la placa de crecimiento

El CNP es uno de aquellos muchos factores que mencioné en el inicio de este artículo, teniendo un efecto estimulador sobre el crecimiento óseo. Cuando se estudian los complejos mecanismos químicos que rigen el desarrollo de la placa de crecimiento, se aprende sobre otros agentes que podrían ser explorados como una opción potencial para combatir la inhibición del crecimiento óseo vista en la acondroplasia. Una de esas opciones que viene ganando relevancia en los últimos años es la proteína que tiene el nombre de proteína relacionada con la hormona de las paratiroides (o péptido para algunos autores, PTHrP).

PTHrP e PTH

La PTHrP es una proteína íntimamente relacionada con la PTH, la hormona que tiene un papel crucial en la salud de los huesos, ordenando el metabolismo del calcio y del fósforo, y las actividades de los osteoblastos (las células óseas que construyen el hueso) y los osteoclastos (las células óseas que absorben el hueso). La carencia de PTH desemboca en problemas óseos y en disturbios del calcio y del fósforo en la sangre, causando importantes complicaciones clínicas. La homología (semejanza) entre la PTH y la PTHrP es grande. Ambas tienen una estructura bastante semejante en la denominada extremidad C-terminal. Antes de continuar, es bueno saber que cuando se ve una cadena de aminoácidos de una proteína, en una extremidad necesariamente se encontrará una estructura de ácido (la parte C-terminal) y en la otra una estructura amino (la parte N-terminal). Es muy importante saber sobre esto porque cada una de estas estructuras genera funciones diferentes para la proteína.

Más importante todavía, en el hueso, tanto la PTH como la PTHrP ejercen sus funciones (o señalizan) a través del acoplamiento con el mismo receptor de membrana celular denominado receptor de PTH tipo 1 (PTHR1). Por eso, es lógico esperar que las reacciones causadas por la PTH y por la PTHrP pudieran ser bastante semejantes. Usted debe recordar que cuando hablamos de receptores de membrana celular, podemos pensar en una especie de antena de recepción de señales (químicas) a partir del exterior de la célula que los transmite hacia el núcleo de la célula, donde la respuesta celular será generada de acuerdo al mensaje recibido.

Existen algunas diferencias relevantes entre la PTH y la PTHrP. Mientras que la PTH es producida a través de las glándulas paratiroides y circula en la corriente sanguínea, a la PTHrP se la encuentra en muchos tejidos del cuerpo, pero sus funciones exactas en esos locales no son completamente comprendidas  y podrían no ser relevantes. Parece que la PTHrP ejerce diversas funciones de control de las células después del nacimiento, pero la importancia de estas funciones en una situación normal, aún debe ser establecida (McCauley & Martin, 2012). Tanto cuanto sabemos, el local más relevante donde la PTHrP ejerce su función es exactamente el cartílago de la placa de crecimiento.

La PTHrP en la placa de crecimiento del cartílago

El principal efecto de la PTHrP en la placa de crecimiento es de mantener a los condrocitos en un estado de proliferación (en otras palabras, mantenerlos multiplicándose). Teniendo en mente que tanto la PTH como la PTHrP utilizan el mismo receptor, hace sentido pensar que la PTH podría actuar de la misma manera que la PTHrP en los condrocitos.

Para aumentar la complejidad, la PTHrP actúa conjuntamente con otro modulador de crecimiento muy importante llamado  Indian Hedgehog (IHH, o puerco espín: estoy de acuerdo con usted, los científicos son muy creativos para poner nombres a las moléculas orgánicas). El IHH es fundamental para el desarrollo de la placa de crecimiento, y una de sus acciones es estimular las células en el pericondrio (la estructura que circunda a los condrocitos y a la matriz cartilaginosa) y los condrocitos de la zona de reposo (resting zone) para liberar PTHrP, que a su vez, cuando se une a la PTHR1, induce a los condrocitos a proliferarse y los impide de iniciar el proceso de maduración. Cuando los condrocitos estimulados se alejan del local donde la PTHrP es liberada, ellos comienzan a madurar (se hipertrofian) y entrar en la siguiente etapa de su ciclo de vida. Hay una excelente revisión del Dr. Henry Kronemberg, donde él describe el desarrollo y crecimiento óseo y las funciones de la PTHrP y del IHH en el cartílago de la placa de crecimiento (Nature, 2003).

¿El FGFR3 reduce la producción de PTHrP?

Como vimos antes, el FGFR3 reduce el ritmo de proliferación y de maduración  de los condrocitos. El FGFR3 realiza eso súper-estimulando dos importantes cascadas de señalización dentro del condrocito, las vías de la MAPK y de la STAT1 (comentadas aquí). Ahora, pensemos en esto: la IHH es una proteína producida por condrocitos hipertróficos (maduros), las células al finalizar el ciclo de crecimiento dentro del cartílago. Es razonable pensar que el FGFR3, reduciendo el número de condrocitos que alcanzan la etapa de la hipertrofia, podría reducir la cantidad de producción de IHH. Esto, a su vez, podría llevar a una reducción de la PTHrP, que sabemos que estimula a los condrocitos a la proliferación. Así también es razonable pensar que una parte de las acciones del FGFR3 en el control del crecimiento óseo es indirecta, a través de la reducción de la disponibilidad de la PTHrP. En realidad, ya existen evidencias de ese efecto (Chen L et al., 2001).

En este artículo, realizamos una breve revisión de algunas propiedades de la PTH y de la PTHrP. En el próximo, comenzaremos a explorar el uso potencial de la PTH o de la PTHrP como tratamiento para la acondroplasia.

Paratormônio para tratar a acondroplasia? Parte 1

FGFR3 no crescimento ósseo

O crescimento ósseo é o resultado da interação de um grande número de proteínas e moléculas semelhantes que ou trabalham acelerando ou reduzindo a velocidade do crescimento (Mackie EJ et al. 2011). Na acondroplasia, existe apenas um problema: um dos principais redutores de velocidade, a proteína chamada de receptor do fator de crescimento de fibroblastos tipo 3 (FGFR3), está hiperativa e, por isso, compromete o crescimento ósseo global, levando aos aspectos clínicos desta condrodisplasia (condro = cartilagem; displasia =  má formação, ou má formação da cartilagem). O FGFR3 fica hiperativo devido a uma troca simples de aminoácidos em sua estrutura molecular, causada por uma troca correspondente de um único nucleotídeo no gene FGFR3 (revisto aqui).

O FGFR3 foi identificado como o agente causador da acondroplasia em 1994 (siga este link para um dos primeiros trabalhos sobre o assunto). Desde então, muito se aprendeu sobre como ele exerce seus efeitos na cartilagem da placa de crescimento (Foldynova-Trantirkova S et al., 2012). Em outras palavras, a cascata química regulada por FGFR3 (revisto aqui) já é razoavelmente conhecida. Em resumo, o FGFR3 funciona de duas maneiras:

1. Reduzindo a proliferação dos condrócitos, as células no interior da cartilagem da placa de crescimento responsáveis pela construção do molde de cartilagem que será substituído por tecido ósseo;

2. Interferindo com a transição dos condrócitos para o estado de hipertrofia (maturação).

A consequência desses dois efeitos é que, com menos células produzindo o molde de cartilagem, menos tecido ósseo será criado, resultando em ossos menores e mais estreitos.

A melhor maneira de atingir o ponto B do ponto A é uma linha reta mas, se houver um obstáculo na estrada, procure opções

Quando queremos tratar uma condição clínica específica, a melhor estratégia seria a de interferir diretamente com seu agente causador. No entanto, como isso nem sempre é possível (ainda não, pois ainda é preciso muito avanço da ciência para conseguir isso), os médicos podem prescrever medicamentos que interferem nas reações químicas conhecidas e importantes para que aquela condição clínica específica ocorra. Por exemplo, a verdadeira razão pela qual alguém vai ter pressão arterial elevada (hipertensão) não é totalmente compreendida ainda, mas várias das reações químicas dentro do corpo que fazem alguém ter pressão arterial elevada são. Assim, muitos medicamentos que funcionam sobre essas reações, reduzindo a pressão sanguínea, têm sido desenvolvidos e estão disponíveis nas farmácias.

Algo parecido acontece com a acondroplasia. Embora o desenvolvimento de uma droga com ação direta contra o FGFR3 esteja ainda em fase pré-clínica (há alguns bons candidatos no laboratório), há pelo menos uma destas opções alternativas que está entrando na fase clínica do seu desenvolvimento. O estudo clínico de fase 1 do análogo do peptídeo natriurético do tipo C (CNP) BMN-111 acaba de ser concluído, de acordo com o clinicaltrials.gov. O CNP não interfere diretamente com o FGFR3, mas funciona neutralizando parte dos seus efeitos, podendo restabelecer parcialmente o crescimento ósseo, de acordo com os estudos em animais já realizados.

Os muitos agentes dentro da placa de crescimento

O CNP é um daqueles muitos fatores que mencionei no início deste artigo, tendo um efeito estimulador sobre o crescimento ósseo. Quando você estuda os complexos mecanismos químicos que regem o desenvolvimento da placa de crescimento, aprende sobre outros agentes que poderiam ser explorados como uma opção potencial para combater a inibição do crescimento ósseo vista na acondroplasia. Uma dessas opções, que vem ganhando relevância nos últimos anos, é a proteína (ou peptídeo, para alguns autores) chamada de proteína relacionada ao paratormônio (PTHrP).

PTHrP e PTH

O PTHrP é uma proteína intimamente relacionada ao PTH, o hormônio que tem um papel crucial na saúde dos ossos, regulando metabolismo do cálcio e do fósforo, e as atividades dos osteoblastos (as células ósseas que constroem osso) e os osteoclastos (as células ósseas que absorvem osso). A falta de PTH leva à problemas ósseos e a distúrbios do cálcio e fósforo no sangue, causando importantes complicações clínicas. A homologia (semelhança) entre PTH e PTHrP é grande. Eles têm uma estrutura bastante semelhante na chamada extremidade C-terminal. Antes de continuar, é bom saber que quando você vê uma cadeia de aminoácidos de uma proteína, em uma extremidade vai necessariamente encontrar uma estrutura de ácido (a parte C-terminal) e na outra você vai encontrar uma estrutura amino (a parte N-terminal). É muito importante saber disso porque cada uma destas estruturas gera funções distintas para a proteína.

Mais importante ainda, no osso tanto o PTH e o PTHrP exercem as suas funções (ou sinalizam) através do acoplamento com o mesmo receptor de membrana celular, denominada receptor de PTH tipo 1 (PTHR1). Por isso, é lógico esperar que as reações causadas pelo PTH e PTHrP poderiam ser muito semelhantes. Você deve se lembrar de que quando falamos de receptores de membrana celular, podemos pensar em uma espécie de antena de recepção de sinais (químicos) a partir do exterior da célula que os transmite para o núcleo da célula, onde a resposta celular será gerada de acordo com a mensagem recebida.

Existem também algumas diferenças relevantes entre o PTH e o PTHrP. Enquanto o PTH é produzido pelas glândulas paratireóides e circulam na corrente sanguínea, oo PTHrP é encontrado em muitos tecidos do corpo, mas suas funções exatas nestes locais não são completamente compreendidas. Parece que o PTHRP exerce diversas funções de controle celular após o nascimento, mas a importância dessas funções em uma situação de normalidade precisa ainda ser estabelecida (McCauley & Martin, 2012). Tanto quanto sabemos, o local onde o PTHrP tem papel muito relevante é exatamente a cartilagem da placa de crescimento.

PTHrP na placa de crescimento da cartilagem

O principal efeito do PTHrP na placa de crescimento é o de manter os condrócitos em um estado de proliferação (em outras palavras, mantê-los se multiplicando). Tendo em mente que tanto o PTH quanto o PTHrP usam o mesmo receptor, faz sentido pensar que o PTH poderia atuar da mesma maneira que o PTHrP no condrócitos.

Para aumentar a complexidade, o PTHrP atua em concerto com outro modulador de crescimento muito importante chamada Indian Hedgehog (IHH, ou porquinho-da-índia: concordo com você, os cientistas são muito criativos para nomear moléculas orgânicas). O IHH é fundamental para o desenvolvimento da placa de crescimento e uma das suas ações é de estimular as células no pericôndrio (a estrutura que circunda os condrócitos e a matriz cartilaginosa) e os condrócitos da zona de repouso (resting zone) para liberar PTHrP, que por sua vez, quando ligado ao PTHR1, induz os condrócitos a proliferar e os impede de iniciar o processo de maturação. Quando os condrócitos estimulados se distanciam do local onde o PTHrP é liberado, eles começam a amadurecer (hipertrofiar) e entram na próxima fase do seu ciclo de vida. Há uma excelente revisão do Dr. Henry Kronemberg, onde ele descreve o desenvolvimento e crescimento ósseos e as funções do PTHrP e da IHH na cartilagem da placa de crescimento (Nature, 2003).

O FGFR3 reduz a produção de PTHrP?

Como vimos antes, o FGFR3 reduz o ritmo de proliferação e de  de maturação dos condrócitos. O FGFR3 faz isso superestimulando duas importantes cascatas de sinalização dentro do condrócito, as vias da MAPK e STAT1 (comentado aqui). Agora, pense nisso: a IHH é uma proteína produzida por condrócitos hipertróficos (maduros), as células no final do ciclo de crescimento dentro da cartilagem. É razoável pensar que o FGFR3, reduzindo o número de condrócitos que atingem o estágio de hipertrofia, poderia reduzindo a quantidade de IHH produzida. Isto por sua vez poderia levar a uma redução de PTHrP, que sabemos que estimula os condrócitos a proliferar. Assim, também é razoável pensar que parte das ações do FGFR3 no controle do crescimento ósseo é indireta, através da redução da disponibilidade de PTHrP. Na verdade, já há evidências desse efeito (Chen L et al., 2001).

Neste artigo, fizemos uma breve revisão de algumas propriedades do PTH e do PTHrP. No próximo artigo vamos começar a explorar o potencial uso de PTH ou PTHrP para tratar a acondroplasia.

Nueva pagina en el blog Acondroplasia - Achondroplasia

He añadido una nueva página en el blog donde usted será capaz de encontrar referencias técnicas para muchos temas sobre la acondroplasia. Estas referencias son ofrecidas o puestas a disposición por los editores de los artículos y son accesibles a través de sus propias páginas web. Estoy solamente reuniendo estos enlaces en una sola fuente. Voy a constantemente actualizar los enlaces, incluidos los estudios pertinentes sobre la acondroplasia. La página de referencias está a su disposición en el Menú de páginas. 

Nova página no blog Acondroplasia - Achondroplasia

Adicionei uma nova página ao blog, com links para artigos dos mais variados tópicos em acondroplasia. Os artigos, de acesso livre, são oferecidos ou disponibilizados pelos seus editores em suas páginas na internet. Nesta página de referências, estou apenas reunindo esses artigos em uma única fonte. Meu objetivo é de estar constantemente atualizando os links com novos artigos relevantes em acondroplasia.

New page in the Acondroplasia - Achondroplasia blog

I have added a new page to the blog where you will be able to find technical references for many topics about achondroplasia. These references are offered or made available by the editors of the articles and are accessible through their own web pages. I am just gathering these links into a single source. I will be updating the links, including relevant studies about achondroplasia. The reference page is listed in the page menu.

Parathyroid hormone to treat achondroplasia? Part 1

FGFR3 in bone growth

Bone growth is the result of the interaction of a large number of proteins and related molecules that either work accelerating the growth speed or reducing it (Mackie EJ et al. 2011). In achondroplasia, there is one only problem taking place: one of the main speed reducers, the protein called fibroblast growth factor receptor type 3 (FGFR3), is working excessively and impairing the overall bone growth, leading to the clinical aspects of this bone chondrodysplasia (chondro = cartilage; dysplasia = ill formation, or ill formation of the cartilage). FGFR3 is working too much due to a single switch of amino acids in its molecular structure, caused by a corresponding change of a single nucleotide in the FGFR3 gene (reviewed here).

FGFR3 was identified as the agent causing achondroplasia back in 1994 (folllow this link for one of the first papers about it). Since then, much has been learned about how it exerts its effects in the growth plate cartilage (Foldynova-Trantirkova S et al., 2012). This means that the chemical cascade regulated by FGFR3 (reviewed here) is already reasonably known. In summary, FGFR3 works in two ways:

1. Reducing the proliferation of the chondrocytes, the cells within the growth plate cartilage responsible for the construction of the cartilage scaffold that will be replaced by bone tissue;

2. Interfering with the chondrocyte transition to the hypertrophic state (maturation).

The consequence of these two effects is that with fewer cells producing the scaffold, less bone tissue will be created, resulting in shorter and narrower bones.

The best way to reach point B from point A is a straight line but, if there is an obstacle on the road, look for other options

When you want to treat a specific clinical condition, the best strategy would be to interfere directly with the causing agent. However, this is not always possible (not yet, for much science advance is still needed to accomplish that) so doctors may prescribe medicines that interfere in known chemical reactions important for that specific condition. For instance, the real reason why someone will have high blood pressure (hypertension) is not fully understood yet, but several of the chemical reactions inside the body that have relevance to make someone having high blood pressure are. So, many medicines have been developed and are available in the drugstores that work on those reactions, reducing the blood pressure.

A similar kind of situation is happening with achondroplasia. While the development of a drug directly active against FGFR3 is still in the pre-clinical phase (there are a couple of good candidates in the lab), there is at least one of those alternative options that is entering the clinical phase of its development. The phase one clinical trial of the C-type natriuretic peptide (CNP) analogue BMN-111 has just been completed, according to clinicaltrials.gov. CNP does not directly interfere with FGFR3 but works counteracting part of its effects, partially restoring bone growth, according to the animal studies already performed.

The many agents within the growth plate

CNP is one of those many factors I mentioned in the beginning of this article, having a stimulatory effect on bone growth. When you study the intricate chemical mechanisms governing the growth plate development, you learn about other agents that could be explored as an option to tackle the bone growth arrest seen in achondroplasia. One which is gaining relevance in the recent years is the protein called parathyroid hormone related protein (or peptide for some authors, PTHrP).

PTHrP and PTH

PTHrP is a protein closely related to PTH, the hormone which has crucial role in bone health, regulating calcium and phosphorus metabolism, and osteoblasts’ (the bone cell that builds bone) and osteoclasts’ (the bone cell that absorbs bone) activities. The lack of PTH leads to poor bone health and disturbances of blood calcium and phosphorus, causing important clinical complications. The homology (similarity) between PTH and PTHrP is great. They share quite the same structure at the so called C-terminal extremity. Before continuing, it is good to know that when you see an amino acid chain of a protein, in one extremity you will necessarily find an acid structure (the C-terminal part) and in the other you will find an amino structure (the N-terminal part). This is very important to know as each of these structures will give distinct functions to the protein.

Most importantly, in the bone both PTH and PTHrP exert their functions (or signal) through coupling with the same cell membrane receptor, called PTH receptor 1 (PTHR1), so it is logical to expect that the reactions caused by PTH and PTHrP would be very similar. You might remember that when we speak about cell membrane receptors we can think about a kind of antenna receiving (chemical) signals from outside the cell and transmitting them to the cell nucleus, where the cell response will be generated accordingly.

There are also some relevant differences between PTH and PTHrP. While PTH is produced by the parathyroid glands and circulate in the blood stream, PTHrP is found in many tissues of the body, but the exact functions in these sites are not fully understood and its relevance after birth is still on scrutiny (McCauley and Martin, 2012). As far as we know, the most relevant place where PTHrP exerts its function is exactly the growth plate cartilage.

PTHrP in the cartilage growth plate

The main effect of PTHrP in the growth plate is to keep chondrocytes in a proliferation state (in other words, keep them multiplying). Having in mind that both PTH and PTHrP use the same receptor, it makes sense to think that PTH could act in the same way PTHrP does in the chondrocyte. 

To increase the complexity, PTHrP acts in concert with another very important growth modulator called Indian HedgeHog (IHH, I know, I know, scientists are very creative naming organic molecules). IHH is fundamental for the growth plate development and one of its actions is to stimulate cells in the perichondrium (the structure that surrounds the chondrocytes and the matrix) and those chondrocytes laying in the resting zone to release PTHrP, which in turn, when binding to PTHR1, induces chondrocytes to proliferate and prevents them to start the maturation process. When the stimulated chondrocytes get far away from the PTHrP releasing site they start to mature (hypertrophy) and enter in the next phase of their life cycle. There is an excellent review by Dr. Henry Kronemberg, where he describes the bone growth development and PTHrP and IHH functions in the growth plate cartilage (Nature, 2003).

Is FGFR3 reducing PTHrP production ?

As we have seen before, FGFR3 reduces the pace of chondrocyte proliferation and maturation. FGFR3 does this by overactivating two main signaling cascades within the chondrocyte, the MAPK and STAT1 pathways (reviewed here). Now, think about this: IHH is a protein produced by hypertrophic (mature) chondrocytes, those cells in the end of the growth cycle within the cartilage. It is reasonable to think that FGFR3, by reducing the number of chondrocytes reaching hypertrophy, could be reducing the amount of IHH production. This in turn could lead to a reduction of PTHrP, which we already know that stimulate chondrocytes to proliferate. So, it is also reasonable to think that part of FGFR3 actions in the control of bone growth is indirect, by reducing the availability of PTHrP. In fact, there is already evidence of this effect (Chen L et al., 2001).

In this article, we have briefly reviewed some properties of PTH and the closely related PTHrP. In the next article we will start to explore the potential use of PTH or PTHrP to treat achondroplasia.

Desafíos para el tratamiento de la acondroplasia: audazmente yendo hacia donde ningún ser humano estuvo antes jamás.

Traducción: MaCriTeS

¿Qué tiene que ver la famosa frase de Star Trek con la investigación de medicamentos?

Descubrir nuevos medicamentos no es fácil. Es necesario un gran esfuerzo de mentes brillantes y además una gran inversión económica para hacer con que una molécula se convierta en un nuevo medicamento. El camino que la nueva droga en potencial tiene para recorrer, recientemente revisado en este blog, es difícil.

Hemos debatido sobre los principales factores para el desarrollo de drogas, como la elevada prevalencia de la condición clínica, el llamado social o la gravedad de la enfermedad. En los dos últimos artículos, realizamos también una breve revisión con relación a los principales desafíos para obtenerse una nueva droga antes de llegar a la farmacia. Sin embargo, existen otros obstáculos en este caminar. Otra barrera para el desarrollo de drogas y medicamentos es el volumen de conocimiento con que se dispone en la actualidad sobre la enfermedad-objetivo. Vamos a hablar un poco sobre este tema y voy a intentar explicar qué es lo que esto tiene que ver con el título de este artículo.

El GPS te lleva a cualquier lugar

Actualmente, al conducir un automóvil lejos de casa, ¿cuántas personas apagarían el GPS y se dejarían guiar por un mapa de papel, o, peor todavía, apenas por el instinto, para alcanzar un punto B partiendo de un punto A? Creo que una minoría intentaría la “aventura” de explorar una carretera o autopista desconocida, atravesando ciudades extrañas, sin el GPS o sin un mapa. Es humano buscar seguridad, y los mapas y los GPS son herramientas que aumentan la confianza o la sensación de seguridad.

Este pensamiento usted lo puede visualizar en cualquier aspecto de su vida. ¿Cuántas personas apostarían sus economías en el mercado de acciones, que es bastante imprevisible, en vez de colocar sus economías en un fondo de jubilación con reglas claras que le digan dónde invertir su dinero? O, examinando el medio de la industria farmacéutica, ¿dónde está involucrada la mayor parte de la inversión? Observe usted las tendencias y descubrirá que la principal investigación farmacéutica se encuentra en las áreas donde los mecanismos de la enfermedad son ya bastante bien conocidos. (Berggren, 2012). Desde la diabetes pasando por la hipertensión hasta llegar al cáncer, las vías químicas son razonablemente conocidas. En otras palabras, la investigación se dirige hacia áreas donde ya existen buenos mapas, donde existe una buena cobertura de GPS.

¿Por qué es que sucede esto? Sucede, porque de esta manera es menos arriesgado. Es probable que una molécula concebida para interferir en una vía metabólica conocida tenga más suceso en términos de convertirse en un medicamento, que otra concebida para actuar en una reacción química menos conocida. Esto también significa mayor probabilidad de retorno de la inversión con menor esfuerzo. Dé un vistazo a las farmacias: ¿cuántos medicamentos diferentes de las mismas clases se encuentran disponibles actualmente para tratar la hipertensión? (Busque bloqueadores de la enzima conversora de la angiotensina, o betabloqueadores, o diuréticos, en este link)

Como se corre un mayor riesgo, existen relativamente pocas iniciativas en tierras desconocidas, o debido a la raridad de la enfermedad, o simplemente porque nadie nunca estuvo allí antes.

Sin sacrificio, sin suceso

Tengo poca paciencia con científicos que delante de una placa de madera, observan la parte más fina y delgada y realizan un gran número de huecos donde la perforación es fácil.*

Albert Einstein

                 (in Bit-size Einstein. Mayer J & Holmes JP. St. Martin, Nova York. 1996. p 62) 

Ir en dirección hacia lo desconocido es difícil. Usted, el científico, el investigador, no sabe mucho a respecto de esto, las personas que lo circundan comienzan a cuestionar sobre su decisión, los inversionistas se mostrarán más cautelosos antes de darle recursos para explorar el territorio. Y entonces, si los primeros resultados de su investigación no parecen ser demasiado buenos, las cosas van a ser todavía más difíciles. Esto es algo común entre los científicos y ya fue transformado en película (¿Ya vio usted la película Medidas Extremas, Extraordinary Measures, su título original?)

Explorando lo fuera de lo común

Generalmente, las enfermedades raras como la acondroplasia, caen en este padrón humano de buscar los caminos más seguros y más fáciles. La acondroplasia es rara, pero no se puede decir que sea exactamente desconocida. Más bien, por lo contrario, la mayoría de los mecanismos que causan la reducción del crecimiento oseo ya es conocida. Entonces, ¿qué es lo que impide que la comunidad científica presente más opciones terapéuticas para la acondroplasia? Bien, lo que impide que haya más investigación sobre acondroplasia es exactamente la falta de recursos para poner a los investigadores en el laboratorio, trabajando en cuestiones y temas objetivos, trabajando en soluciones.

El financiamiento público no es suficiente: los gobiernos vienen enfrentando un creciente aumento de los gastos con salud (1) y tienden a realizar más subvenciones directas y a patrocinar más los que son considerados problemas de salud pública más importantes (lo que es justo, en términos de colectividad). La acondroplasia (y otras muchas condiciones raras) no se encuentra entre las metas principales sobre Salud Pública. Y, curiosamente, el financiamiento público para la investigación básica no siempre significa desarrollo de una nueva droga o medicamento en el futuro. (2)

Al mismo tiempo, como ya fue mencionado anteriormente, la investigación con base en la iniciativa privada está preocupada con los costos del descubrimiento de nuevas drogas y medicamentos y con los riesgos relacionados con lo fuera de lo común. Para reducir estos temidos riesgos, varias grandes industrias farmacéuticas han firmado acuerdos con instituciones académicas o con empresas de biotecnología de pequeño porte. En una manera simple de decir, ellos se destinan a ser una especie de compañeros, colegas compartiendo riesgos en el descubrimiento de nuevos medicamentos. (3)

Sin embargo, en el contexto de una condición clínica rara, donde la población a ser tratada es compuesta por niños, donde son considerados más grandes y más peligrosos los riesgos potenciales, es bajo la cobertura de iniciativas organizadas que pueden ser desarrolladas nuevas estrategias. Iniciativas de padres han contribuido para el descubrimiento de nuevas estrategias para el tratamiento de enfermedades raras. Un buen ejemplo de estas iniciativas es dado a través de la Cystic Fibrosis Foundation (Fundación de Fibrosis Quística).

Los padres necesitan decidir si van a continuar esperando y conformándose con lo que era incorregible en el pasado, o si se van a involucrar directamente en las próximas etapas del descubrimiento de nuevos medicamentos. Existen varias estrategias posibles para el tratamiento de la acondroplasia esperando ser exploradas. Son nuevas, son como territorios inexplorados. Le invito a usted a conocer Growing Stronger (Creciendo Fuertes), una iniciativa de padres para acelerar la investigación de soluciones para mejorar la salud de los niños afectados por la acondroplasia.

Muchas de las grandes conquistas de la humanidad son consecuencia del hecho de que alguien haya tomado la decisión de cruzar la frontera. Las victorias se consiguen con trabajo arduo y con el coraje suficiente de avanzar más allá del conocimiento común, para encontrar la solución escondida detrás de la fórmula fácil, para atravesar el territorio mapeado, audazmente yendo hacia donde ningún ser humano estuvo antes jamás.

* N.T.: Traducción de la traductora d’aprés la versión libre del autor del artículo).

Referencias

1. Morris H. U.S. Health Care Costs More Than ‘Socialized’ European Medicine.  The New York Times, 28 Jun 2012.

2. Margaret E. Blume-Kohout. Does targeted, disease-specific public research funding influence pharmaceutical innovation? J Pol Anal Manag 2012; 31 (3): 641–60.

3. Mullard A. 2011 in reflection. Nat Rev Drug Discovery 2012; 11: 6-8. doi: 10.1038/nrd3643.

Desafios para o tratamento da acondroplasia: audaciosamente indo onde nenhum homem jamais esteve

O que a famosa frase de Star Trek tem a ver com pesquisa de medicamentos?

Descobrir novos medicamentos não é fácil. É preciso um grande esforço de mentes brilhantes e grande investimento para fazer uma molécula se tornar um novo medicamento. O caminho que a nova droga potencial tem que percorrer, recentemente revisado ​​neste blog, é difícil.

Temos discutido os fatores principais para o desenvolvimento de drogas, tais como a elevada prevalência da condição clínica, o apelo social ou a gravidade da doença. Nos dois últimos artigos, fizemos também uma breve revisão dos principais desafios para uma droga antes de chegar à farmácia. No entanto, existem outros obstáculos neste caminho. Outra barreira para o desenvolvimento de drogas é o volume de conhecimento já disponível sobre a doença alvo. Vamos falar um pouco sobre esse assunto e vou tentar explicar o que isso tem com o título deste artigo.

O GPS leva você a qualquer lugar

Hoje, ao dirigir longe de casa, quantas pessoas desligariam o GPS e confiariam em um mapa de papel ou, pior ainda, apenas no instinto, para alcançar um ponto B partindo de um ponto A? Acho que uma minoria tentaria a "aventura" de explorar uma estrada desconhecida, atravessando cidades estranhas, sem o GPS ou um mapa. É humano buscar segurança e mapas e GPS são ferramentas que aumentam a confiança ou a sensação de segurança.

Este pensamento você pode extrapolar para qualquer aspecto da vida. Quantas pessoas apostariam suas economias no mercado de ações, que é muito imprevisível, ao invés de colocar as economias em um fundo de aposentadoria com regras claras sobre onde investir o dinheiro? Ou, examinando o meio da indústria farmacêutica, onde está envolvida a maior parte do investimento? Olhe as tendências e você vai descobrir que a principal pesquisa farmacêutica é nas áreas onde os mecanismos de doença já são bem conhecidos (Berggren, 2012). De diabetes e hipertensão ao câncer, as vias químicas estão razoavelmente conhecidas. Em outras palavras, a pesquisa é dirigida para áreas onde já existem bons mapas, onde há uma boa cobertura de GPS.

Por que isso acontece? É assim, porque é menos arriscado. É provável que uma molécula concebida para interferir em uma via metabólica conhecida tenha mais sucesso em termos de se tornar um medicamento que outra concebida para atuar em uma reação química menos conhecida. Isto também significa mais possibilidade de retorno de investimento com menos esforço. Dê uma olhada nas farmácias: quantos medicamentos diferentes das mesmas classes estão atualmente disponíveis para tratar a hipertensão (tente bloqueadores da enzima conversora de angiotensina ou betabloqueadores ou diuréticos neste link)?

Como o risco é maior, há relativamente poucas iniciativas em terras desconhecidas, ou por causa da raridade da doença ou apenas porque ninguém esteve lá antes.

Sem esforço, sem sucesso

Tenho pouca paciência com cientistas que diante de uma placa de madeira, olham para a parte mais fina e fazem um grande número de buracos onde a perfuração é fácil.

Albert Einstein

                                                          (in Bit-size Einstein. Mayer J & Holmes JP. St. Martin, Nova York. 1996. P 62. Tradução livre do autor).

Ir em direção ao desconhecido é difícil. Você, o cientista, o investigador, não sabe muito sobre ele, as pessoas em volta começam a questionar sua decisão, os investidores estarão mais cautelosos antes de lhe dar recursos para explorar o território. E então, se os primeiros resultados da sua pesquisa não parecem muito bons, as coisas vão se tornar ainda mais difíceis. Isso é algo comum entre os cientistas e já foi transformado em filme (você já assistiu Decisões extremas?).

Explorando o incomum

Em geral, as condições raras como a acondroplasia caem neste padrão humano de procurar os caminhos mais seguros e mais fáceis. A acondroplasia é rara, mas não é exatamente desconhecida. Pelo contrário, a maioria dos mecanismos que causam a redução do crescimento ósseo já é conhecida. Então, o que está impedindo que a comunidade científica apresente mais opções terapêuticas para a acondroplasia? Bem, o que impede que haja mais pesquisa em acondroplasia é exatamente a falta de recursos para colocar os investigadores no laboratório, trabalhando em questões objetivas, trabalhando em soluções.

O financiamento público não é suficiente: os governos vêm enfrentando aumento crescente dos gastos com saúde (1) e tendem a fazer mais subvenções diretas e a patrocinar mais o que são considerados problemas de saúde pública mais importantes (o que é justo, em termos de coletividade). A acondroplasia (e muitas outras condições raras) não está entre as principais metas em saúde pública. E, curiosamente, o financiamento público para a pesquisa básica nem sempre significa o desenvolvimento de uma nova droga no futuro. (2)

Ao mesmo tempo, como já mencionado acima, a pesquisa baseada na iniciativa privada está preocupada com os custos da descoberta de novas drogas e os riscos relacionados com o incomum. Para reduzir esses temidos riscos, várias grandes indústrias farmacêuticas têm assinado acordos com instituições acadêmicas ou empresas de biotecnologia de pequeno porte. Em uma forma simples de dizer, eles se destinam a ser uma espécie de parceria com compartilhamento de riscos para a descoberta de drogas. (3)

No entanto, num contexto de uma condição clínica rara, onde a população a ser tratada é composta por crianças, onde são considerados maiores os potenciais riscos, é sob a cobertura de iniciativas organizadas que novas estratégias podem ser desenvolvidas. Iniciativas de pais têm contribuído muito para a descoberta de novas estratégias para o tratamento de doenças raras. Um bom exemplo dessas iniciativas é dado pela Cystic Fibrosis Foundation.

Os pais precisam decidir se vão continuar esperando conformados com o que era incorrigível no passado, ou se vão se envolver diretamente nas próximas etapas da descoberta de novos medicamentos. Existem várias estratégias possíveis para o tratamento da acondroplasia esperando para serem exploradas. Elas são novas, como territórios inexplorados. Convido você a conhecer a Growing Stronger, uma iniciativa de pais para acelerar a pesquisa de soluções para melhorar a saúde das crianças afetadas pela acondroplasia.

Muitas das grandes conquistas da humanidade são consequências de alguém tomar a decisão de cruzar a fronteira. Vitórias são feitas de trabalho árduo e coragem para avançar além do conhecimento comum, para encontrar a solução escondida atrás da fórmula fácil, para atravessar o território mapeado, audaciosamente indo onde nenhum homem jamais esteve.

Referências

1. Morris H. U.S. Health Care Costs More Than ‘Socialized’ European Medicine.  The New York Times, 28 Jun 2012.

2. Margaret E. Blume-Kohout. Does targeted, disease-specific public research funding influence pharmaceutical innovation? J Pol Anal Manag 2012; 31 (3): 641–60.

3. Mullard A. 2011 in reflection. Nat Rev Drug Discovery 2012; 11: 6-8. doi:10.1038/nrd3643.