Traducción: MaCriTeS
En los últimos artículos revisamos brevemente
algunas posibles opciones capaces de interrumpir la actividad del receptor del
factor de crecimiento del fibroblasto del tipo 3 (FGFR3) para bloquear sus
efectos en los condrocitos, la célula responsable de crear el modelo en el cual
el hueso va a ser construido. Debido a la actividad excesiva del receptor
(recuerde usted que el FGFR3 es un freno natural que controla el ritmo del
crecimiento óseo), los condrocitos se multiplican (proliferan) menos de
lo esperado, lo que conduce a un desarrollo óseo perjudicado, dañado. El
resultado clínico es la acondroplasia (ACH). Aparte de bloquear la actividad
del receptor, existen otras maneras de impedir que el FGFR3 ejerza sus
acciones. Por ejemplo, podemos bloquear también su producción.
Sin embargo, es importante comprender que el FGFR3
no es un villano. Este receptor es parte de un programa bastante complejo que
controla el crecimiento óseo. No es aconsejable simplemente abolir su
producción, ya que esto podría también causar problemas. Entonces, ¿cómo lidiar
con este desafío?
La producción del FGFR3
Antes de llegar a la membrana celular, el FGFR3
debe ser expresado (producido) por
los condrocitos. La ciencia apenas está comenzando a desvendar la complejidad
de la maquinaria química que regula la vida, lo que incluye la comprensión de
cómo los genes son leídos y las proteínas son producidas. Vamos a hablar un
poco de esto.
El código genético humano está organizado en
cromosomas, estructuras químicas hechas a partir de proteínas de DNA que cargan
con todos nuestros genes. Tenemos dos pares de 23 cromosomas, y cada uno de
estos pares de cromosomas es heredado de nuestros padres (uno de la madre, el
otro del padre). Esto también significa que nosotros obtenemos cada uno,
millares de nuestros genes en pares, del mismo modo. El siguiente link (enlace)
lo conducirá a usted a una presentación animada que muestra cómo los cromosomas
son organizados. El final viene con un bono extra, que muestra cómo las células
se multiplican (proliferan).
Ahora, vamos a recordar la naturaleza de la ACH. La
ACH es una condición genética autosómica dominante causada por una mutación en
apenas una de las copias del gen FGFR3 que todos nosotros poseemos en nuestro
código genético. En otras palabras, en la ACH, en vez de dos copias similares y
normales del gen FGFR3, el portador posee dos copias diferentes, una de ellas
con la composición normal y la otra con el cambio de los nucleótidos (G1138A)
que causa esta condición. El gen alterado sobresale con relación al gen normal
(es dominante). La dominancia aquí es el resultado de la excesiva actividad de
la proteína mutante, lo que normalmente llamamos ganancia de función.
Cuando los condrocitos reciben una orden específica
(una señal química), van a comenzar el proceso por el cual los genes FGFR3 (los
dos) serán leídos, permitiendo la producción de la proteína FGFR3 (la normal y
la mutante). Dé un vistazo en este video animado, que muestra cómo un gen es
leído y cómo las informaciones necesarias para la producción de una proteína
son obtenidas y procesadas.
El procedimiento por el cual un gen es leído, es
llamado de transcripción. Básicamente,
el gen hecho de DNA será copiado (transcrito) en el formato de una molécula
hecha de RNA, que es denominada RNA
mensajero (mRNA). O mRNA es dirigido hacia fuera del núcleo de la célula y
llevado hacia el ribosoma en el
citoplasma, donde será leído, en un proceso llamado de traducción
(en español translation ha sido
traducido como translación). Piense en el ribosoma, una pequeña organela
celular, como una línea de montaje en una fábrica. Él reconocerá la secuencia
de los nucleótidos del mRNA y armará una cadena de aminoácidos, los cuales serán
elegidos de acuerdo con esa secuencia. Vea este artículo en la Wikipedia, que
es una rica fuente de informaciones sobre aminoácidos y sobre cómo ellos son
organizados para formar proteínas.
Todo el proceso es increíblemente complejo y tanto
el texto como el video animado que recomendé anteriormente, aunque se encajen
para explicarlo, son simplificaciones. Vamos a ver un poco más sobre el proceso
de pos-transcripción, ya que aquí existen algunas oportunidades donde podemos
interrumpir la producción del FGFR3 mutante. Sin el súper FGFR3, no tendremos
bloqueo del crecimiento óseo.
Entrando en el núcleo de la célula
Estamos lejos de apagar un gen defectuoso
directamente dentro del DNA. Por eso, no hablaremos sobre corregir la mutación.
Aunque no podamos cambiar el código genético básico, podemos, con seguridad,
cambiar lo que llega a salir, el resultado, de ese código, a pesar de que eso
no es una tarea fácil.
El mundo del RNA
Vamos a explorar un tema complejo. A veces, la lectura podrá parecer un
poco árida. En caso de que usted sienta que esto está sucediendo, intente
visitar las referencias que estoy incluyendo en el texto. Ellas le pueden
explicar de otra manera los procesos que serán explorados aquí, lo que puede
ayudar a facilitar la comprensión.
En los últimos años, se hizo cada vez más evidente
que el RNA es mucho más que un “siervo” del procesamiento del código genético.
Los investigadores han descubierto que el RNA tiene otras variadas y relevantes
funciones, aparte de ser un mensajero del DNA, lo que incluye la capacidad de
reglamentar el proceso del mRNA para la traslación (traducción) en proteínas.
En otras palabras, el RNA, en uno de los diferentes formatos que puede asumir,
puede también definir cuál es el gen que irá a producir una proteína y no podrá
hacerlo, una función bastante poderosa.
A esta capacidad del RNA se le ha dado el nombre interferencia del RNA (RNA interference) y varios tipos de
moléculas de RNA pueden interferir en el camino de producción de una proteína.
Antes de que continuemos, visite este link (enlace) patrocinado por la Nature
(Revista), que lo llevará a un video bastante ilustrativo (y técnico) que
muestra la transcripción del DNA y también cómo es el mecanismo de
interferencia del RNA.
Micro RNAs
Si usted vio el video, aprendió sobre los micro RNAs, o miRNAs (o miRn, donde n es un código numérico dado a los miRNAs).
Los miRNAs son pequeños pedazos de RNA que pueden identificar una secuencia de
nucleótidos de un mRNA, conectarse a él y parar el proceso de traslación del
mRNA en una cadena de aminoácidos (la futura proteína). Muchos (centenares de)
miRNAs ya fueron descubiertos y presentan una función de control bastante
relevante en la expresión de la proteína (producción). La falta de un miRNA
específico puede conducir a varias enfermedades, ya que si una determinada
proteína es liberada en exceso, las consecuencias pueden ser perjudiciales para
la célula (cáncer, por ejemplo). Usted puede aprender más sobre los miRNAs leyendo este artículo en la Wikipedia.
En resumen, la manera de actuar de un miRNA es la
siguiente: cada miRNA tiene una secuencia de nucleótidos que es complementar
(que combina perfectamente) con una secuencia en el mRNA objetivo. Cuando un
miRNA se une a un mRNA, el mensajero no puede ser más leído dentro del
ribosoma, es llevado a la degradación y la proteína no es más producida. La
secuencia de los nucleótidos complementarios es corta, entonces una propiedad
del miRNAs es que, aunque ellos sean bastante
específicos para sus objetivos, existen varios mRNAs que presentan la misma
secuencia complementar y, por lo tanto, son objetivo del mismo miRNA.
Por ejemplo, el miR99a puede bloquear la lectura del mRNA FGFR3 que conduce a la producción de la proteína FGFR3. ¿Podríamos
usar el miR 99a para bloquear el FGFR3 en la ACH? El problema aquí es que el
miR 99a también bloquea la expresión de otras proteínas, como ser la mTOR, que
es una enzima muy importante en procesos celulares. Cuando la enfermedad es una
forma de cáncer y ambos el FGFR3 y la mTOR están influyendo en el crecimiento
del tumor, puede ser interesante bloquear estas enzimas con un miRNA como el miR 99a. Sin embargo, ¿cuál
sería el efecto de este tipo de acción en un niño en crecimiento? Y, ¿cuál
sería el efecto en las otras enzimas aparte del FGFR3 bloqueadas por este miRNA
controlador? Para saber más sobre los tests realizados con el uso del miR 99a
en el FGFR3, visite la página web de la revista Oncogene para leer este
artículo publicado en marzo de 2011.
En suma, comenzamos a aprender sobre la existencia
de moléculas de RNA capaces de controlar la producción de proteínas. La primera
clase de estos agentes RNA está representada por los micro RNAs. Por lo menos
uno de ellos, miR 99a, podría ser teóricamente utilizado en la ACH para
controlar la producción del FGFR3. Sin embargo, a menos que haya un miRNA único
y exclusivo, capaz de identificar la región mutante del mRNA transcrito del gen
FGFR3 y unirse a él,
administrar a miRNAs como el miR99a no parece ser la mejor estrategia para
tratar la acondroplasia. Los micro RNAs pueden no ser la mejor herramienta
aquí, pero existen otras.
Apenas comenzamos a explorar los potenciales
abordajes para parar o reducir la producción del FGFR3 y para tratar las
consecuencias de la acondroplasia. El RNA tiene más muchas más cosas para
ofrecer y vamos a estudiar otra estrategia que nos puede ayudar a reducir la
parada del crecimiento óseo asociada al FGFR3 en el próximo artículo.
