Lembre
que o conteúdo deste artigo foi adaptado para o leitor não-técnico e é apenas
uma breve revisão do tema.
A MK-4 inibe a produção de FGFR3 no câncer
Em 2009, um grupo japonês, estudando os efeitos da MK-4, uma menaquinona (mais informações abaixo), em um modelo de câncer do fígado (hepatocarcinoma) descobriram que a MK-4 contribuiu para inibir a proliferação (multiplicação) e a sobrevivência de células cancerosas porque reduziu a produção (expressão) do receptor do fator de crescimento de fibroblasto do tipo 3 (FGFR3) e estimulou a expressão de uma proteína chamada p21.(1)
Se você estiver lendo os artigos aqui publicados já deve saber que o papel normal do FGFR3 é como promotor de crescimento na grande maioria das células dentro de nosso corpo. Essa é a razão pela qual o FGFR3 é importante em certos tipos de câncer, como o mieloma múltiplo e o câncer de bexiga, que usam as propriedades do FGFR3 para crescer. Uma exceção relevante conhecida para esse papel de promotor de crescimento do FGFR3 é exatamente o condrócito. Para os condrócitos ds cartilagem da placa de crescimento, o FGFR3 é um freio para o crescimento, modulando a velocidade desse crescimento em conjunto com outros fatores de crescimento locais ou sistêmicos. Na acondroplasia, como o FGFR3 está trabalhando em demasia, o crescimento ósseo fica prejudicado.
A MK-4 inibe o FGFR3. Esta é uma boa notícia?
Em princípio, sim. Devemos lembrar que no estudo de Cao et al. (1) uma outra proteína foi estimulada, a p21. Esta é uma informação relevante porque a p21 é um controlador da proliferação celular, uma das proteínas que regulam o processo pelo qual ocorre a multiplicação celular, chamado de mitose. Na mitose, a p21 é um freio. Bem, para nós que estamos pensando em uma solução farmacológica para tratar a deficiência do crescimento ósseo na acondroplasia, a última coisa que queremos seria ter uma droga atrapalhando ainda mais o crescimento celular.
E então? Devemos, por causa de um possível efeito indesejado, apenas jogar fora esta informação interessante sobre um composto que poderia reduzir a influência do FGFR3 na acondroplasia?
Eu creio que este não é o caso, e a razão é simples: do ponto de vista científico só se deve dizer que um fenômeno está acontecendo ou não, testando a hipótese. Em paralelo com as funções distintas que proteínas podem exercer em diferentes células e tecidos do corpo, drogas podem exercer as suas ações em diferentes células de diferentes maneiras. Vale a pena verificar o que acontece com condrócitos expostos a MK-4.
E se encontramos outra evidência para um efeito MK-4 possível no crescimento ósseo?
Ratos expostos a MK-4 cresceram mais do que os não expostos
Pesquisadores japoneses têm dado grande atenção às menaquinonas, especialmente à MK-4 e à MK-7 por causa de suas ações já conhecidas na saúde óssea (ver abaixo). Embora as ações biológicas das menaquinonas sejam reconhecidas, o impacto clínico delas na saúde humana ainda está sob debate (ver abaixo).
Há dezenas de estudos tanto de países ocidentais quanto de orientais que exploram as ações ou efeitos da suplementação de MK-4 na saúde óssea e na osteoporose Em um artigo publicado em 2011 no jornal Bone (2) os autores compararam os efeitos a longo prazo da MK-4 e da a vitamina K1 nos ossos e na saúde de jovens ratos em crescimento. Em geral, os ossos de animais tratados ficaram mais fortes do que os dos controles. No entanto, um achado deste estudo chamou a atenção: os ratos tratados ficaram maiores (ou mais longos) do que os animais de controle: eles cresceram mais. Poderia ser este achado um resultado do efeito da MK-4 no FGFR3?
Logo após a publicação do estudo escrevi uma carta (3) para o jornal perguntando se os investigadores haviam testado a expressão de FGFR3, um dos genes ativos nos ossos em crescimento. Infelizmente, os pesquisadores não estudaram a placa de crescimento ou o FGFR3 em seus animais. Por outro lado, em um estudo mais recente (4), outro grupo de investigadores japoneses não demonstrou diferenças no crescimento entre ratos tratados com MK-4 em comparação com os controles, embora a dose utilizada tenha sido menor do que no estudo de Sogabe et al.
No entanto, temos algumas pequenas evidências a partir de dois estudos diferentes sobre o papel potencial que a MK-4 poderia ter no crescimento ósseo, talvez exercendo uma ação sobre o FGFR3.
Agora, é hora de aprender um pouco sobre a MK-4 e as menaquinonas. Isto será útil para estabelecer expectativas adequadas sobre esta classe de compostos no âmbito da acondroplasia.
A MK-4 faz parte da família da vitamina K
A vitamina K (VK) foi inicialmente identificada como um co-factor essencial para o processo normal de coagulação porque participa da ativação de uma proteína chamada protrombina. Você pode encontrar diagramas e informações mais detalhadas sobre a família da vitamina K seguindo este link (em inglês, na Wikipedia a versão em português sobre o tema é insuficiente).
Em resumo, a família VK é dividida em dois grupos principais. A VK1 é chamada de filoquinona e é a forma mais conhecida da vitamina. Sua principal fonte na dieta são os vegetais de folhas verdes, como espinafre e brócolis. O outro grupo principal, chamado VK2, é formado pelas menaquinonas, que também são chamadas de MK-n (MK-4 a MK-13), em que o "n" representa o número de radicais de isoprenol localizados na posição 3 do anel da naftoquinona (o núcleo da molécula). As menaquinonas são produzidas por bactérias, por isso são encontradas principalmente em alimentos fermentados, como o queijo e no natto, um fermentado de grãos de soja (uma especialidade japonesa) (5). Enquanto a VK1 é armazenada preferencialmente no fígado, as espécies de VK2 (menaquinonas) são encontradas principalmente em tecidos extra-hepáticos, como ossos (6,7).
Nas últimas décadas, um volume crescente de informações tem sido acumulado sobre as outras funções metabólicas em que a VK está envolvida, com a identificação de um número cada vez maior de proteínas que dependem da presença da VK para se tornar ativas. Estas chamadas proteínas dependentes de VK (VKDP) são de uma forma ou de outra associadas ao metabolismo do cálcio nos tecidos do corpo, tais como os ossos, as cartilagens e as paredes dos vasos sanguíneos. A mais estudada destas proteínas é a osteocalcina. A osteocalcina é uma proteína carreadora de cálcio e é provável que tenha um papel importante na contribuição para a resistência dos ossos e para equilibrar a função dos osteoblastos e osteoclastos, as células que, respectivamente, produzem e absorvem a estrutura de osso (8).
As menaquinonas ajudam a manter a saúde dos ossos
Muitos estudos sobre as propriedades das menaquinonaa no osso vêm do Japão, onde há uma intensa pesquisa com a MK-4 e com a MK-7. Além disso, os japoneses têm recomendado a utilização de VK2 para prevenir e tratar a osteoporose há mais de uma década (9).
Além osteocalcina, há uma outra importante VKDP chamado Matrix Gla-rich Protein (proteína matricial rica em resíduos Gla, MGP), que é essencial para a saúde e o desenvolvimento da cartilagem. A MGP é produzida por condrócitos, as células da cartilagem. Parece que a MGP capta os íons de cálcio no interior das cartilagens e das paredes dos vasos, ajudando a regular o cálcio nos tecidos onde este íon desempenha importantes funções metabólicas. Na placa de crescimento, pensa-se que a MGP tem algum papel no retardo da calcificação da matriz, o material no interior do qual encontram-se os condrócitos. A MGP é particularmente mais abundante na camada hipertrófica da cartilagem da placa de crescimento (10). A MGP é também produzida pelas células nos vasos sanguíneos. Camundongos que não têm MGP apresentam calcificação arterial precoce e baixa estatura devido à calcificação inadequada da placa de crescimento da cartilagem (11). Então veja, parece que as menaquinonas provavelmente têm mais funções no desenvolvimento ósseo do que geralmente se supõe. Revendo a literatura verifica-se que o que tem sido difícil de definir é quanto importante é a presença destes compostos para a saúde dos ossos.
Como mencionado acima, existe há tempos uma discussão sobre a utilidade real das menaquinonas para prevenir ou tratar a osteoporose. Estudos vindos do Japão têm mostrado resultados positivos, enquanto que os estudos realizados em países ocidentais não têm observado uma ação positiva da menaquinonas (MK-4 ou MK-7) nas propriedades do osso. Hoje em dia, o debate está abrangendo também o uso de menaquinonas para melhorar a saúde vascular (MGP, ver logo acima).
A MK-4 inibe o FGFR3. Como isso pode ser testado na acondroplasia?
A MK-4 está sendo testada em um grande número de modelos animais, em várias condições diferentes, para analisar a sua capacidade de aumentar a densidade óssea ou para prevenir e tratar a osteoporose. Esses testes são realizados em doses milhares de vezes maiores do que as doses nutricionais de VK recomendadas por agências de saúde. Isto acontece porque a dose diária de VK necessária para atingir um bom controle da coagulação é muito pequena. Não há uma dose padrão para outras funções biológicas da VK. No Japão, no entanto, para a osteoporose, a dose utilizada, 45mg/dia, é muito maior do que a da recomendação para a dieta diária (~ 50-120 mcg / dia, dependendo do país) (7). Estes valores baixos de VK1 são suficientes para manter o processo normal de coagulação, mas são insuficiente para ativar as outras VKDP integralmente.
A MK-4 inibe a produção de FGFR3 no câncer
Em 2009, um grupo japonês, estudando os efeitos da MK-4, uma menaquinona (mais informações abaixo), em um modelo de câncer do fígado (hepatocarcinoma) descobriram que a MK-4 contribuiu para inibir a proliferação (multiplicação) e a sobrevivência de células cancerosas porque reduziu a produção (expressão) do receptor do fator de crescimento de fibroblasto do tipo 3 (FGFR3) e estimulou a expressão de uma proteína chamada p21.(1)
Se você estiver lendo os artigos aqui publicados já deve saber que o papel normal do FGFR3 é como promotor de crescimento na grande maioria das células dentro de nosso corpo. Essa é a razão pela qual o FGFR3 é importante em certos tipos de câncer, como o mieloma múltiplo e o câncer de bexiga, que usam as propriedades do FGFR3 para crescer. Uma exceção relevante conhecida para esse papel de promotor de crescimento do FGFR3 é exatamente o condrócito. Para os condrócitos ds cartilagem da placa de crescimento, o FGFR3 é um freio para o crescimento, modulando a velocidade desse crescimento em conjunto com outros fatores de crescimento locais ou sistêmicos. Na acondroplasia, como o FGFR3 está trabalhando em demasia, o crescimento ósseo fica prejudicado.
A MK-4 inibe o FGFR3. Esta é uma boa notícia?
Em princípio, sim. Devemos lembrar que no estudo de Cao et al. (1) uma outra proteína foi estimulada, a p21. Esta é uma informação relevante porque a p21 é um controlador da proliferação celular, uma das proteínas que regulam o processo pelo qual ocorre a multiplicação celular, chamado de mitose. Na mitose, a p21 é um freio. Bem, para nós que estamos pensando em uma solução farmacológica para tratar a deficiência do crescimento ósseo na acondroplasia, a última coisa que queremos seria ter uma droga atrapalhando ainda mais o crescimento celular.
E então? Devemos, por causa de um possível efeito indesejado, apenas jogar fora esta informação interessante sobre um composto que poderia reduzir a influência do FGFR3 na acondroplasia?
Eu creio que este não é o caso, e a razão é simples: do ponto de vista científico só se deve dizer que um fenômeno está acontecendo ou não, testando a hipótese. Em paralelo com as funções distintas que proteínas podem exercer em diferentes células e tecidos do corpo, drogas podem exercer as suas ações em diferentes células de diferentes maneiras. Vale a pena verificar o que acontece com condrócitos expostos a MK-4.
E se encontramos outra evidência para um efeito MK-4 possível no crescimento ósseo?
Ratos expostos a MK-4 cresceram mais do que os não expostos
Pesquisadores japoneses têm dado grande atenção às menaquinonas, especialmente à MK-4 e à MK-7 por causa de suas ações já conhecidas na saúde óssea (ver abaixo). Embora as ações biológicas das menaquinonas sejam reconhecidas, o impacto clínico delas na saúde humana ainda está sob debate (ver abaixo).
Há dezenas de estudos tanto de países ocidentais quanto de orientais que exploram as ações ou efeitos da suplementação de MK-4 na saúde óssea e na osteoporose Em um artigo publicado em 2011 no jornal Bone (2) os autores compararam os efeitos a longo prazo da MK-4 e da a vitamina K1 nos ossos e na saúde de jovens ratos em crescimento. Em geral, os ossos de animais tratados ficaram mais fortes do que os dos controles. No entanto, um achado deste estudo chamou a atenção: os ratos tratados ficaram maiores (ou mais longos) do que os animais de controle: eles cresceram mais. Poderia ser este achado um resultado do efeito da MK-4 no FGFR3?
Logo após a publicação do estudo escrevi uma carta (3) para o jornal perguntando se os investigadores haviam testado a expressão de FGFR3, um dos genes ativos nos ossos em crescimento. Infelizmente, os pesquisadores não estudaram a placa de crescimento ou o FGFR3 em seus animais. Por outro lado, em um estudo mais recente (4), outro grupo de investigadores japoneses não demonstrou diferenças no crescimento entre ratos tratados com MK-4 em comparação com os controles, embora a dose utilizada tenha sido menor do que no estudo de Sogabe et al.
No entanto, temos algumas pequenas evidências a partir de dois estudos diferentes sobre o papel potencial que a MK-4 poderia ter no crescimento ósseo, talvez exercendo uma ação sobre o FGFR3.
Agora, é hora de aprender um pouco sobre a MK-4 e as menaquinonas. Isto será útil para estabelecer expectativas adequadas sobre esta classe de compostos no âmbito da acondroplasia.
A MK-4 faz parte da família da vitamina K
A vitamina K (VK) foi inicialmente identificada como um co-factor essencial para o processo normal de coagulação porque participa da ativação de uma proteína chamada protrombina. Você pode encontrar diagramas e informações mais detalhadas sobre a família da vitamina K seguindo este link (em inglês, na Wikipedia a versão em português sobre o tema é insuficiente).
Em resumo, a família VK é dividida em dois grupos principais. A VK1 é chamada de filoquinona e é a forma mais conhecida da vitamina. Sua principal fonte na dieta são os vegetais de folhas verdes, como espinafre e brócolis. O outro grupo principal, chamado VK2, é formado pelas menaquinonas, que também são chamadas de MK-n (MK-4 a MK-13), em que o "n" representa o número de radicais de isoprenol localizados na posição 3 do anel da naftoquinona (o núcleo da molécula). As menaquinonas são produzidas por bactérias, por isso são encontradas principalmente em alimentos fermentados, como o queijo e no natto, um fermentado de grãos de soja (uma especialidade japonesa) (5). Enquanto a VK1 é armazenada preferencialmente no fígado, as espécies de VK2 (menaquinonas) são encontradas principalmente em tecidos extra-hepáticos, como ossos (6,7).
Nas últimas décadas, um volume crescente de informações tem sido acumulado sobre as outras funções metabólicas em que a VK está envolvida, com a identificação de um número cada vez maior de proteínas que dependem da presença da VK para se tornar ativas. Estas chamadas proteínas dependentes de VK (VKDP) são de uma forma ou de outra associadas ao metabolismo do cálcio nos tecidos do corpo, tais como os ossos, as cartilagens e as paredes dos vasos sanguíneos. A mais estudada destas proteínas é a osteocalcina. A osteocalcina é uma proteína carreadora de cálcio e é provável que tenha um papel importante na contribuição para a resistência dos ossos e para equilibrar a função dos osteoblastos e osteoclastos, as células que, respectivamente, produzem e absorvem a estrutura de osso (8).
As menaquinonas ajudam a manter a saúde dos ossos
Muitos estudos sobre as propriedades das menaquinonaa no osso vêm do Japão, onde há uma intensa pesquisa com a MK-4 e com a MK-7. Além disso, os japoneses têm recomendado a utilização de VK2 para prevenir e tratar a osteoporose há mais de uma década (9).
Além osteocalcina, há uma outra importante VKDP chamado Matrix Gla-rich Protein (proteína matricial rica em resíduos Gla, MGP), que é essencial para a saúde e o desenvolvimento da cartilagem. A MGP é produzida por condrócitos, as células da cartilagem. Parece que a MGP capta os íons de cálcio no interior das cartilagens e das paredes dos vasos, ajudando a regular o cálcio nos tecidos onde este íon desempenha importantes funções metabólicas. Na placa de crescimento, pensa-se que a MGP tem algum papel no retardo da calcificação da matriz, o material no interior do qual encontram-se os condrócitos. A MGP é particularmente mais abundante na camada hipertrófica da cartilagem da placa de crescimento (10). A MGP é também produzida pelas células nos vasos sanguíneos. Camundongos que não têm MGP apresentam calcificação arterial precoce e baixa estatura devido à calcificação inadequada da placa de crescimento da cartilagem (11). Então veja, parece que as menaquinonas provavelmente têm mais funções no desenvolvimento ósseo do que geralmente se supõe. Revendo a literatura verifica-se que o que tem sido difícil de definir é quanto importante é a presença destes compostos para a saúde dos ossos.
Como mencionado acima, existe há tempos uma discussão sobre a utilidade real das menaquinonas para prevenir ou tratar a osteoporose. Estudos vindos do Japão têm mostrado resultados positivos, enquanto que os estudos realizados em países ocidentais não têm observado uma ação positiva da menaquinonas (MK-4 ou MK-7) nas propriedades do osso. Hoje em dia, o debate está abrangendo também o uso de menaquinonas para melhorar a saúde vascular (MGP, ver logo acima).
A MK-4 inibe o FGFR3. Como isso pode ser testado na acondroplasia?
A MK-4 está sendo testada em um grande número de modelos animais, em várias condições diferentes, para analisar a sua capacidade de aumentar a densidade óssea ou para prevenir e tratar a osteoporose. Esses testes são realizados em doses milhares de vezes maiores do que as doses nutricionais de VK recomendadas por agências de saúde. Isto acontece porque a dose diária de VK necessária para atingir um bom controle da coagulação é muito pequena. Não há uma dose padrão para outras funções biológicas da VK. No Japão, no entanto, para a osteoporose, a dose utilizada, 45mg/dia, é muito maior do que a da recomendação para a dieta diária (~ 50-120 mcg / dia, dependendo do país) (7). Estes valores baixos de VK1 são suficientes para manter o processo normal de coagulação, mas são insuficiente para ativar as outras VKDP integralmente.
Testar a MK-4 é uma questão de decidir
Desde que o estudo de Cao et al. (1) foi publicado, escrevi para vários investigadores diferentes ao redor do mundo, mostrando os resultados do estudo, perguntando se eles estariam interessados em testar a hipótese de que o MK-4 pode ser usado na acondroplasia mas a resposta variou de um interessante ou testar é caro demais até um isso é uma vitamina, ou simplesmente não houve resposta.
Parte da dificuldade para ter um novo composto testado para uma dada situação é uma real falta de recursos. Os experimentos são realmente caros. Mas, no caso de MK-4, acho que há também um pouco de preconceito interferindo na decisão de verificar seu potencial. Veja, a MK-4 é chamada de vitamina, então como você pode acreditar que uma vitamina poderia tratar uma condição genética? A questão aqui é que ninguém deve esperar que, se a MK-4, no final das contas, mostrar utilidade em nosso contexto, que a intenção seria de apenas dar doses nutricionais do composto esperando um milagre acontecer. De forma alguma, se a MK-4 puder ser utilizada na acondroplasia, a dose esperada necessária seria muito, muito elevada, no que se chama de uma utilização farmacológica do composto. Em outras palavras, estaríamos falando de uma droga e não de uma vitamina. É por isso que você não deve comprar MK-4 à vontade e começar a dar a uma criança com base apenas no que está escrito aqui. Estou muito longe de recomendar isso a qualquer pessoa.
Primeiro, o que tem que vir primeiro
Alguns passos fundamentais são necessários antes de começar a pensar em usar a MK-4 em indivíduos com acondroplasia.
O primeiro é demonstrar como a MK-4 funciona em condrócitos mutantes. Precisamos ver se a inibição do FGFR3 ocorre em condrócitos da mesma forma que em células de câncer de fígado. Também relevante, temos de ver se existem outras proteínas importantes que estão sendo influenciadas por MK-4 (por exemplo, a p21).
O segundo passo é ver o efeito da MK-4 nos modelos animais de acondroplasia. Desde investigar a dose necessária para alcançar um resultado até controlar os parâmetros de segurança, esta etapa é crucial para confirmar se a MK-4 poderia ser utilizada em indivíduos afetados. Embora a MK-4 tem demonstrado ser muito segura em animais e humanos, a segurança deve ser entendida como uma preocupação fundamental, devido às esperadas doses muito altas em comparação com as doses nutricionais que seriam necessárias para se obter algum efeito. Vale a pena mencionar que acredita-se que as menaquinonas são seguras. Vários estudos mostraram que, mesmo com doses centenas de vezes maiores do que as recomendadas na dieta, não se tem relatado eventos adversos relevantes definidos (9).
Uma vez que os testes de laboratório e em modelos apropriados demonstrarem que a MK-4 é realmente ativa contra o FGFR3 e resgata o crescimento nesses modelos, virá o passo final que consiste em testar a MK-4 em seres humanos.
Se funcionar, uma nova alternativa simples, fácil de usar, provavelmente segura e sem altos custos terapêuticos estaria prontamente disponível para crianças portadoras de mutações do FGFR3. Além disso, se essa alternativa for válida, a terapia deveria ser iniciada o mais cedo possível e mantida até a idade adulta.
O que precisamos agora é ter investigadores interessados em provar ou descartar esta hipótese. Há uma estrada nova, ampla esperando para ser explorada. Quem vai se encarregar dela?
Referências
1. Cao K et al. Vitamin K2 downregulates the expression of fibroblast growth factor receptor 3 in human hepatocellular carcinoma cells. Hepatol Res 2009; 39(11):1108-17.
2. Sogabe N et al. Effects of long-term vitamin K(1) (phylloquinone) or vitamin K(2) (menaquinone-4) supplementation on body composition and serum parameters in rats. Bone. 2011;48(5):1036-42.
3. Kaisermann MC. Vitamin K family effects on bone growth. Bone 2011; 48(6):1427.
4. Matsumoto
T et al. Effects of vitamin K on the
morphometric and material properties of bone in the tibiae
of growing rats. Metabolism 2012;61(3):407-14.
5. Schurgers LJ, Vermeer C. Determination of phylloquinone and menaquinones in food. Effect of food matrix on circulating vitamin K concentrations. Haemostasis 2000; 30: 298–307.
6. Shearer MJ, Newman P. Metabolism and cell biology of vitamin K. Thromb Haemost 2008;100: 530–47. (free)
7. Shearer MJ, et al. Vitamin K nutrition, metabolism, and requirements: current concepts and future research. Adv Nutr 2012;3(2):182-95.
8.Gundberg CM et al.Vitamin K-dependent carboxylation of osteocalcin: friend or foe? Adv Nutr 2012; 3(2):149-5.
9. Iwamoto J et al. High-dose vitamin K supplementation reduces fracture incidence in postmenopausal women: a review of the literature. Nutr Res 2009; 29: 221–8.
5. Schurgers LJ, Vermeer C. Determination of phylloquinone and menaquinones in food. Effect of food matrix on circulating vitamin K concentrations. Haemostasis 2000; 30: 298–307.
6. Shearer MJ, Newman P. Metabolism and cell biology of vitamin K. Thromb Haemost 2008;100: 530–47. (free)
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10. Dan H et al. The role
of matrix gla protein in ossification and recovery of the avian growth plate. Front Endocrinol (Lausanne) 2012;3:79. Epub 2012 Jul_10.(free)
11. Luo G et al. Spontaneous calcification of arteries and cartilage in mice lacking matrix GLA protein. Nature 1997;386(6620):78-81.
11. Luo G et al. Spontaneous calcification of arteries and cartilage in mice lacking matrix GLA protein. Nature 1997;386(6620):78-81.
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