La MK-4 reduce la producción de FGFR3 en células de cáncer de hígado. ¿Un nuevo enfoque terapéutico para la acondroplasia?

Traducción: María Cristina Terceros Suáre

Por favor, recuerde que el contenido de este artículo fue adaptado para el lector no-técnico y que se trata apenas de una breve revisión del tema.

La MK-4, también conocida como menatetrenona, inhibe la producción de FGFR3 en el cáncer.

En 2009, un grupo japonés, estudiando los efectos de la MK-4, una menaquinona (más información abajo), en un modelo de cáncer de hígado (hepatocarcinoma) descubrió que la MK-4 contribuyó en la inhibición de la proliferación (multiplicación) y de la sobrevivencia de células cancerosas, porque redujo la producción (expresión) del receptor del factor de crecimiento del fibroblasto tipo 3 (FGFR3) y estimuló la expresión de una proteína chamada p21 (1).

Si usted lee periódicamente los artículos que son publicados aquí ya deberá saber que el papel normal del FGFR3 es el de promotor del crecimiento en la gran mayoría de las células dentro de nuestro cuerpo. Éste es el motivo por el cual el FGFR3 es importante en algunos tipos de cáncer, como ser el mieloma múltiple y el cáncer de vejiga, ya que ambos usan las propiedades del FGFR3 para crecer. Una excepción relevante conocida para ese papel de promotor del crecimiento del FGFR3 es exactamente el condrocito. Para los condrocitos en los cartílagos de la placa de crecimiento, el FGFR3 es un freno para el crecimiento, modulando la velocidad de ese crecimiento conjuntamente con otros factores de crecimiento, locales o sistémicos. En la acondroplasia, como el FGFR3 se encuentra trabajando demasiado, el crecimiento óseo es perjudicado.

La MK-4 inhibe el FGFR3. ¿Es ésta una buena noticia?

En principio, sí. Debemos recordar que en el estudio de Cao et al. (1)  otra proteína fue estimulada, la p21. Ésta es una información relevante ya que la p21 es un controlador de la proliferación celular, una de las proteínas que regulan el proceso por el cual se da la multiplicación celular, denominado mitosis. En la mitosis, la p21 es un freno. Bien, para nosotros que estamos pensando en una solución farmacológica para tratar la deficiencia del crecimiento oseo en la acondroplasia, lo último que quisiéramos sería contar con una droga o medicamento que estuviese perturbando todavía más el crecimiento celular.

¿Y entonces? ¿Debemos, a causa de un posible efecto indeseado, desechar esta información interesante sobre un compuesto que podría reducir la influencia del FGFR3 en la acondroplasia?

Yo creo que éste no es el caso, y la razón es simple: del punto de vista científico sólo se debe decir si un fenómeno está sucediendo o no, testeando la hipótesis. Paralelamente con las diversas funciones que las proteínas puedan ejercer en las diferentes células y de diferentes maneras, fármacos pueden ejercer sus acciones en diferentes células de diferentes maneras. Vale la pena verificar qué es lo que sucede con los condrocitos expuestos a la MK-4.

¿Y si encontramos otra evidencia para un posible efecto MK-4 en el crecimiento oseo?

Ratas expuestas a la MK-4 crecieron más que las no expuestas

Investigadores japoneses han prestado una gran atención a las menaquinonas, especialmente a la MK-4 y a la MK-7 debido a sus acciones ya conocidas en la salud ósea (ver abajo). Aunque las acciones biológicas de las menaquinonas sean reconocidas, el impacto clínico de ellas en la salud humana aún se encuentra en debate (ver abajo). Existen decenas de estudios tanto en países occidentales como en países orientales que exploran las acciones o los efectos de la suplementación de la MK-4 en la salud ósea y en la osteoporosis.

En un artículo publicado en 2011 en el periódico Bone (2) los autores compararon los efectos a largo plazo de la MK-4 y de la vitamina K1 en los huesos y en la salud de ratas jóvenes en periodo de crecimiento. De una manera general, los huesos de los animales tratados se hicieron más 

fuertes que los de animales en control. Sin embargo, algo que fue encontrado en este estudio llamó la atención: las ratas que fueron tratadas se hicieron más grandes (o más largas) que los animales de control: ellas crecieron más. Podría ser este un resultado del efecto de la MK-4 en el FGFR3? Poco después de la publicación del estudio escribí una carta (3) para el periódico preguntando si los investigadores habían testeado la expresión del FGFR3, uno de los genes activos en los huesos en crecimiento. Infelizmente, los investigadores no estudiaron la placa de crecimiento o el FGFR3 en sus animales. Por otro lado, en un estudio más reciente (4), otro grupo de investigadores japoneses no demostró diferencias en el crecimiento entre ratas tratadas con MK-4 en comparación con las ratas control, aunque la dosis utilizada haya sido más pequeña que en el estudio de Sogabe et al.

Sin embargo, contamos con algunas pequeñas evidencias a partir de dos estudios sobre el papel potencial que la MK-4 podría tener en el crecimiento oseo, tal vez, ejerciendo una acción sobre el FGFR3.

Ahora, es el momento de aprender un poco sobre la MK-4 y las menaquinonas. Esto será útil para establecer expectativas adecuadas sobre esta clase de compuestos en el ámbito de la acondroplasia.

La MK-4 forma parte de la familia de la vitamina K

La vitamina K (VK) fue inicialmente identificada como un co-factor esencial para el proceso normal de coagulación porque participa de la activación de una proteína llamada protrombina. Usted puede encontrar diagramas e informaciones más detalladas sobre la familia de la vitamina K siguiendo este link (en inglés, con más detalles).

En resumen, la familia VK está dividida en dos grupos principales. El primero es llamado de filoquinona y es la forma más conocida de la vitamina. Su principal fuente en la dieta son los vegetales de hojas verdes, como ser las espinacas y los brócolis. El otro grupo principal, llamado VK2, está formado por las menaquinonas, las cuales son también llamadas MK-n (desde MK-4 hasta MK-13), donde la letra “n” representa el número de radicales de isoprenol localizados en la posición 3 del anillo de la naftoquinona (el núcleo de la molécula). Las menaquinonas son producidas por bacterias, por eso son encontradas principalmente en alimentos fermentados, como el queso y el natto, alimento fermentado hecho a base de grano de soya (una especialidad japonesa) (5). Mientras que la VK1 es preferencialmente almacenada en el hígado, las especies de VK2 (menaquinonas) son encontradas principalmente en tejidos extra-hepáticos, como los huesos (6,7).

En las últimas décadas, un volumen creciente de informaciones ha sido acumulado sobre las demás funciones metabólicas donde la VK se encuentra involucrada, con la identificación de un número cada vez más grande de proteínas que dependen de la presencia de la VK para activarse. Estas proteínas, llamadas “proteínas dependientes de VK” (VKDP), están de una manera o de otra, asociadas al metabolismo del calcio en los tejidos del cuerpo como los huesos, los cartílagos, y las paredes de los vasos sanguíneos. La más estudiada de estas proteínas es la osteocalcina. La osteocalcina es una proteína portadora de calcio y es probable que tenga un papel importante en la contribución para la resistencia de los huesos y para equilibrar la función de los osteoblastos y de los osteoclastos, las células que, respectivamente, producen y absorben la estructura del hueso (8).

 Las menaquinonas ayudan a mantener la salud de los huesos

Muchos estudios sobre las propiedades de las menaquinonas en el hueso vienen del Japón, donde se realiza una intensa investigación con la MK-4 y con la MK-7. Aparte de eso, los japoneses han recomendado el uso de VK-2 para prevenir y tratar la osteoporosis hace más de una década (9).

Aparte de la osteocalcina, existe otra VKDP muy importante llamada Matrix Gla-rich Protein (la proteína de la matriz rica en residuos Gla, MGP), que es esencial para la salud y el desarrollo del cartílago. La MGP es producida por los condrocitos, las células del cartílago. Parece ser que la MGP capta los iones de calcio en el interior de los cartílagos y de las paredes de los vasos, ayudando a estabilizar el calcio en los tejidos donde este ion desempeña importantes funciones metabólicas. En la placa de crecimiento, se piensa que la MGP tiene algún papel en el atraso de la calcificación de la matriz, el material en el interior del cual se encuentran los condrocitos. La MGP es particularmente más abundante en la camada hipertrófica del cartílago de la placa de crecimiento (10). La MGP también es producida por las células dentro de los vasos sanguíneos. Las ratas que no tienen MGP presentan calcificación arterial precoz y baja estatura debido a la calcificación inadecuada de la placa de crecimiento del cartílago (11). Entonces veamos, parece ser que las menaquinonas probablemente tienen más funciones en el desarrollo oseo de las que generalmente se supone. Revisando la literatura se puede verificar que lo que ha sido difícil de definir es cuán importante es la presencia de estos compuestos para la salud de los huesos.

Como se ha mencionado anteriormente, existe hace mucho tiempo un debate con relación a la utilidad real de las menaquinonas para prevenir o para tratar la osteoporosis. Estudios provenientes de Japón muestran resultados positivos, mientras que a los estudios realizados en países occidentales no se les ha observado una acción positiva de las menaquinonas (MK-4 o MK-7) en las propiedades del hueso. Actualmente, el debate se extiende también hacia el uso de las menaquinonas para mejorar la salud vascular (MGP, ver poco más arriba).

La MK-4 inhibe al FGFR3. ¿Cómo puede ser eso testeado en la acondroplasia?

La MK-4 está siendo testeada en un gran número de modelos animales, en varias condiciones diferentes, para analizar su capacidad de aumentar la densidad ósea o para prevenir y tratar la osteoporosis. Esos tests son realizados en dosis millares de veces más grandes que las dosis nutricionales de VK recomendadas por agencias de salud. Esto sucede porque la dosis diaria de VK necesaria para alcanzar un buen control de la coagulación es muy pequeña. No hay una dosis padrón para otras funciones biológicas de la VK. En el Japón, sin embargo, para la osteoporosis, la dosis utilizada, 45mg/día, es mucho más grande que el de la recomendación para la dieta diaria (~ 50-120 mcg/día, dependiendo del país) (7). Estos bajos valores de VK1 son suficientes para mantener el proceso normal de coagulación, pero son insuficientes para activar integralmente las otras VKDP.

Testear la MK-4 es una cuestión de decidir

Desde que el estudio de Cao et al. (1) fue publicado, escribí para varios y diferentes investigadores alrededor del mundo, mostrando los resultados del mismo, preguntándoles si ellos estarían interesados en testear la hipótesis de que la MK-4 pudiera ser usada en la acondroplasia, pero la respuesta varió de un interesante o un testear es demasiado caro hasta un eso es una vitamina, o simplemente no hubo respuesta.

Una parte de la dificultad para contar con un nuevo compuesto testeado para una situación determinada es la falta real de recursos. Los experimentos son realmente caros. Pero, en el caso de la MK-4, creo que también existe un poco de prejuicio, el cual interfiere en la decisión de verificar su potencial. Veamos, a la MK-4 se la llama vitamina, entonces ¿cómo podremos creer que una vitamina pueda tratar una condición genética? La cuestión aquí está en que nadie debe esperar que, si la MK-4, al final de cuentas, muestra algún tipo de utilidad dentro de ese contexto, la intención sea solamente la de dar dosis nutricionales del compuesto, esperando que suceda un milagro. ¡De ninguna manera! Si la MK-4 pudiera ser utilizada en la acondroplasia, la dosis esperada necesaria sería muy, pero muy elevada, en lo que se denomina como un uso farmacológico del compuesto. En otras palabras, estaríamos hablando de una droga, de un medicamento y no de una vitamina. Es por eso que usted no debe comprar MK-4 en cantidades y comenzar a dar a un niño teniendo como base solamente lo que está escrito aquí. Yo estoy muy lejos de recomendar eso a cualquier persona.

Primero, lo que tiene que venir primero

Algunos pasos fundamentales son necesarios antes de comenzar a pensar en usar la MK-4 en individuos con acondroplasia.

Lo primero sería demostrar cómo la MK-4 funciona en los condrocitos mutantes. Necesitamos ver si la inhibición del FGFR3 se da también en los condrocitos, de la misma manera que sucede en las células del cáncer de hígado. También es relevante y tenemos que ver si existen otras proteínas importantes que estén siendo influenciadas por la MK-4 (por ejemplo, la p21).

El segundo paso es ver el efecto de la MK-4 en los modelos animales con acondroplasia. Desde investigar la dosis necesaria para llegar a un resultado hasta controlar los parámetros de seguridad, esta etapa es crucial para confirmar si la MK-4 pudiera ser usada en individuos afectados. Si bien la MK-4 ha demostrado ser bastante segura tanto en animales como en humanos, la seguridad debe ser entendida como una preocupación fundamental, debido a las esperadas dosis muy elevadas que serían necesarias para obtenerse algún tipo de efecto en comparación con las dosis nutricionales. Vale la pena mencionar que se cree que las menaquinonas son seguras. Varios estudios mostraron que, aún con dosis centenas de veces más elevadas que las recomendadas en la dieta, no se han relatado eventos adversos definidos como relevantes (9).

Una vez realizados los tests de laboratorio en modelos apropiados y en éstos una vez demostrado que la MK-4 actúa y es realmente activa contra el FGFR3 y que rescata el crecimiento en esos modelos, recién vendrá el paso final que consistirá en testear la MK-4 en seres humanos.

Si llegara a funcionar, una nueva alternativa, fácil de usar, probablemente segura y sin altos costos terapéuticos estaría en breve disponible para niños portadores de mutaciones del FGFR3. Aparte de eso, si esta alternativa llega a ser válida, la terapia debería iniciarse lo más temprano posible y debería también mantenerse hasta la edad adulta.

Lo que necesitamos ahora es contar con investigadores interesados en probar o descartar esta hipótesis. Existe un nuevo camino, amplio, el cual nos está esperando para ser explorado. ¿Quién se va a encargar de realizar esta exploración?

Referências

1. Cao K et al. Vitamin K2 downregulates the expression of fibroblast growth factor receptor 3 in human hepatocellular carcinoma cells. Hepatol Res 2009; 39(11):1108-17.

2. Sogabe N et al. Effects of long-term vitamin K(1) (phylloquinone) or vitamin K(2) (menaquinone-4) supplementation on body composition and serum parameters in rats. Bone. 2011;48(5):1036-42.

3. Kaisermann MC. Vitamin K family effects on bone growth. Bone 2011; 48(6):1427.

4. Matsumoto T et al. Effects of vitamin K on the morphometric and material properties of bone in the tibiae of growing rats. Metabolism 2012;61(3):407-14. 

5. Schurgers LJ, Vermeer C. Determination of phylloquinone and menaquinones in food. Effect of food matrix on circulating vitamin K concentrations. Haemostasis 2000; 30: 298–307.

6. Shearer MJ, Newman P. Metabolism and cell biology of vitamin K. Thromb Haemost 2008;100: 530–47. (free)

7. Shearer MJ, et al. Vitamin K nutrition, metabolism, and requirements: current concepts and future research. Adv Nutr 2012;3(2):182-95. 

8.Gundberg CM et al.Vitamin K-dependent carboxylation of osteocalcin: friend or foe? Adv Nutr 2012; 3(2):149-5.

9. Iwamoto J et al. High-dose vitamin K supplementation reduces fracture incidence in postmenopausal women: a review of the literature. Nutr Res 2009; 29: 221–8.

10. Dan H et al. The role of matrix gla protein in ossification and recovery of the avian growth plate. Front Endocrinol (Lausanne) 2012;3:79. Epub 2012 Jul_10.(free)

11. Luo G et al. Spontaneous calcification of arteries and cartilage in mice lacking matrix GLA protein. Nature 1997;386(6620):78-81.