Um peptídeo recém-identificado bloqueia o FGFR3 e resgata o crescimento em um modelo animal de displasia tanatofórica II

No palco, uma nova estratégia terapêutica para a acondroplasia

Pesquisadores da China e dos EUA identificaram um novo peptídeo (uma molécula formada de aminoácidos) que é capaz de se ligar à parte extracelular do receptor do fator de crescimento de fibroblasto tipo 3 (FGFR3) e bloquear a atividade do receptor em animais portadores da mutação que causa displasia tanatofórica do tipo 2 (TDII).

A TDII é causada por uma mutação no FGFR3 que produz uma forma mais grave de distúrbio do crescimento comparada à acondroplasia e é letal para o indivíduo afetado.

No estudo realizado por Jin et al., camundongos filhotes portadores da mutação TDII foram expostos ao peptídeo chamado P3 durante a gravidez e tiveram uma recuperação significativa de vários aspectos dos distúrbios de crescimento causado pelo FGFR3 superativo. Eles cresceram mais, apresentaram  placas de crescimento semelhantes aos dos controles normais e sobreviveram muito mais tempo do que os animais não tratados.

Comentários

Este estudo é interessante porque mostrou que um composto feito de aminoácidos, relativamente simples de se obter, foi capaz de atingir o FGFR3 dentro da placa de crescimento e produzir uma redução significativa da atividade do receptor (ou da sinalização, como dizem os investigadores). Eles testaram um modelo de TDII, que é muito mais severa do que a acondroplasia. Isso indica que podemos esperar efeitos ainda mais significativos do tratamento na acondroplasia.

Com base no que está descrito nesse estudo e refletindo sobre o possível mecanismo de ação deste peptídeo, parece que ele poderia interferir com a ligação ligante-receptor (um ligante = um FGF) e / ou com o processo de dimerização. Dimerização é o fenômeno que ocorre quando dois FGFR3 próximos são ligados a FGFs e acoplam, levando a um ajustamento conformacional que irá expor suas partes internas ativas para gerar a sinalização intracelular. Para mais informações sobre esse mecanismo, você pode seguir este link, um artigo anterior deste blog.

Os autores também mencionam que não identificaram qualquer outro transtorno em outros tecidos que poderiam ser associados ao tratamento com P3. Isso é relevante porque implica que o FGFR3 teria seus principais efeitos pós-natais apenas nos ossos. Para qualquer terapia dirigida contra o FGFR3 é bom saber que não haverá efeitos extra-alvo (o alvo aqui é a cartilagem de crescimento).

Nas palavras de um renomado investigador das condrodisplasias relacionadas ao FGFR3, estamos nos aproximando de um tempo, em um futuro próximo, onde o debate não será mais sobre ter ou não uma terapia para a acondroplasia. O debate será sobre qual vamos escolher.

Referência

Jin M et al. A novel FGFR3-binding peptide inhibits FGFR3 signaling and reverses the lethal phenotype of mice mimicking human thanatophoric dysplasia. Hum Mol Genet. 2012 Oct 9. [Epub ahead of print]