Acondroplasia e os novos potenciais tratamentos clínicos: quem pode se beneficiar deles?

Introdução 

Alguns dos 17 leitores deste blog têm perguntado sobre quem se beneficiaria com o tratamento potencial com o análogo do CNP e as outras abordagens diversas que temos analisado aqui. Esta é uma questão importante e preocupa e acho que vale a pena discutir um pouco este tema. 

O software do crescimento é complexo 

O crescimento inicia-se com as primeiras divisões celulares do ovo fertilizado e vai durar até ao fim da puberdade, o que significa, normalmente, menos de 20 anos. Assim, o crescimento é um evento temporário na vida de qualquer pessoa. 

O ritmo de crescimento e a altura final são quase totalmente determinados desde o início pelo código genético do indivíduo, com alguma interferência do ambiente. Quando todas as partes estão trabalhando em harmonia, o resultado do software, o programa genético, será entregue com mínima variação. Esse programa é definido por um número impressionante e crescente de genes e seus respectivos produtos (principalmente proteínas e peptídeos), com intensidade e tempo muito bem controlados (1-4). Qualquer perturbação no programa durante o período de crescimento, no entanto, pode causar atraso ou aceleração no crescimento. Por exemplo, dieta pobre em proteínas pode levar à baixa estatura adulta final. Hiperparatiroidismo, o qual é causado por excesso de paratormônio, pelo contrário, pode levar a um crescimento excessivo. 

A origem genética da acondroplasia 

A acondroplasia é causada por uma mutação no gene do receptor  de fator de crescimento de fibroblastos tipo 3 (FGFR3). Devido a essa mutação, a proteína FGFR3, que é construída com base na informação presente no gene FGFR3, torna-se mais ativa e leva a um desequilíbrio na regulação da velocidade de crescimento do osso (como mencionado acima). Como o FGFR3 é um redutor de velocidade e está trabalhando mais do que o esperado, os ossos no indivíduo afetado e, especialmente os ossos longos, vão crescer menos do que o que foi programado para esse indivíduo. O resultado desse desequilíbrio é bem conhecido: membros curtos, canal vertebral estreito, hipoplasia do terço médio da face, pernas arqueadas etc. Isso parece uma simples descrição de uma variação típica da diversidade do corpo humano, mas as consequências para o indivíduo afetado não são. Há muitas revisões disponíveis que descrevem as tão comuns complicações médicas associadas com a inibição do crescimento ósseo na acondroplasia. Para saber mais sobre elas, sugiro que você visite o artigo de orientação publicado pela Academia Americana de Pediatria aqui (em Inglês) ou aqui (em espanhol). (5) 

Ossos em crescimento e o FGFR3 

Todos os FGFRs são fundamentais para o desenvolvimento inicial do corpo até que este esteja bem formado. Em seguida, essas proteínas, as quais foram produzidas por todas as primeiras gerações de células, passarão a ser produzidas por um número limitado de tecidos ou órgãos. No caso do FGFR3, a maioria das células no corpo irá parar de produzi-lo (ou, pelo menos, em uma quantidade significativa). Podemos dizer que a principal exceção relevante são os condrócitos presentes em pequenas estruturas nas extremidades dos ossos, as quais chamamos de placas de crescimento cartilaginosas. As placas de crescimento são as estruturas responsáveis ​​pelo crescimento ósseo. É importante compreender que o FGFR3 vai ter um papel no controle da velocidade de crescimento enquanto houver uma placa de crescimento ativa. Portanto, quando a placa de crescimento fechar após o surto final de crescimento da puberdade, o papel de controle do crescimento do FGFR3 também irá cessar. Em outras palavras, quando a placa de crescimento da cartilagem desaparece, a sinalização (atividade) do FGFR3 no crescimento perde a sua relevância. 

Direto ao ponto 

A grande questão é: 

Quem poderia se beneficiar com as novas potenciais terapias medicamentosas para a acondroplasia? Pode um adulto ser tratado com uma desas drogas potenciais? 

As pessoas estão animadas com as notícias sobre o análogo do peptídeo natriurético tipo C (CNP) chamado BMN-111, que está sendo testado para ver se poderia resgatar o crescimento ósseo na acondroplasia. 

Você deve se lembrar que o CNP é também um dos muitos controladores do crescimento ósseo que mencionamos acima. Ele funciona através da redução da atividade de uma das reações químicas em cascata  acionadas pelo FGFR3 na placa de crescimento, por isso tem um papel positivo no crescimento ósseo. Você pode aprender mais sobre o CNP visitando este artigo do blog. 

No entanto, da mesma maneira que o FGFR3 é relevante para o crescimento do osso enquanto há uma placa de crescimento, apenas os indivíduos que têm ainda uma placa de crescimento aberta, com condrócitos vivos, seriam capazes de se beneficiar com o uso deste tipo de tratamento. Em outras palavras, apenas as crianças e adolescentes poderão se beneficiar com este tipo de terapia. Isto significa que, infelizmente, um adulto não poderá se beneficiar com a utilização, por exemplo, do análogo do CNP agora em desenvolvimento ou de qualquer outro composto anti-FGFR3, somente pelo fato de que ele não tem mais placas de crescimento.

Consequências

Isso também explica por que qualquer novo tratamento potencial para a acondroplasia terá de ser testado principalmente em crianças para ver se realmente funciona. Neste caso, os ensaios em adultos serão importante basicamente para aprender principalmente sobre as questões de segurança de curto prazo e sobre como seria o seu caminho no corpo. 

Uma palavra sobre estudos clínicos em crianças 

Parece que no futuro próximo as crianças afetadas pela mutação do FGFR3 poderão ter acesso a uma ou mais opções de tratamento para resgatar o crescimento dos ossos e prevenir as complicações médicas comuns da acondroplasia. No entanto, antes que estes medicamentos em potencial possam chegar à farmácia, eles terão de ser testados para ver se são seguros e eficientes. Há muita preocupação sobre colocar nossos amados filhos em risco, expondo-os a ainda não tão bem conhecidas drogas experimentais. No entanto, é agora uma requisição das principais agências regulatórias em todo o mundo, tais como o FDA e a EMA, que um medicamento que será administrado a crianças deve ser testado primeiro em crianças. Além disso, atualmente, os ensaios clínicos são duramente regulados e existe forte vigilância por parte de governos, da mídia e dos cidadãos sobre como qualquer estudo clínico é realizado, não importa se em adultos ou crianças.

Para saber mais sobre o desenvolvimento clínico de potenciais medicamentos você pode visitar este artigo anterior, ou pode ir ao site do FDA aqui (em inglês). Você também pode visitar esta página (em inglês) do FDA para saber mais sobre proteção adicional para crianças em ensaios clínicos. 

Referências

1. Wuelling M and Vortkamp A. Chondrocyte proliferation and differentiation. In Cartilage and Bone Development and Its Disorders. Camacho-Hübner C, Nilsson O, Sävendahl L eds. Karger, Basel. Endocr Dev 2011; 21: 1–11.
2. Mackie EJ et al. The skeleton: a multi-functional complex organ. The growth plate chondrocyte and endochondral ossification. J Endocrinol 2011; 211: 109–21. (acesso livre)

3. Lui JC et al. Synthesizing genome-wide association studies and expression microarray reveals novel genes that act in the human growth plate to modulate height. Human Mol Gen 2012; 21 (23): 5193–201. doi:10.1093/hmg/dds347.

4. Takarada T et al. Clock genes influence gene expression in growth plate and endochondral ossification in mice. J Biol Chem 2012; 287 (43): 36081–95. doi: 10.1074/jbc.M112.408963.

5. Trotter et al. Health supervision for children with achondroplasia. Pediatrics 2005; 116(3): 771-83. (acesso livre)

Achondroplasia and the new potential clinical therapies: who can benefit from them?

Introduction

Some of the seventeen readers of this blog have been asking about who would benefit from the potential CNP analogue treatment and the other several approaches we have been reviewing here. This is an important question and concern and I think it worth to discuss this topic a bit.

The software of growth is complex

Growth starts with the first cell divisions of the fertilized egg and will last up to the end of puberty, which means less than 20 years, normally. So, growth is a temporary event in anybody's life.

Growth pace and final height are almost readily determined from the beginning by one’s genetic code, with some interference of the environment. When all pieces are working in harmony, the outcome of the software, the genetic program, will be delivered with minimum variance. This program is delivered by an impressive and increasing number of genes and their respective products (mainly proteins and peptides), with very well controlled intensity and timing (1-4). Any disturbance in this program during the growth period, however, can cause growth delay or acceleration. For instance, poor protein diet may lead to low final adult height. Hyperparathyroidism, which is caused by excessive parathyroid hormone, on the contrary, can lead to overgrowth.

The genetic origin of achondroplasia

Achondroplasia is caused by a mutation in the fibroblast growth factor receptor type 3 gene (FGFR3). Because of the mutation, the protein FGFR3, which is built based on the information present in the FGFR3 gene, becomes more active and leads to an imbalance in the regulation of the speed of bone growth (which we mentioned above). As FGFR3 is a speed reducer and is working stronger than expected, bones in the affected individual, and especially the long bones, will grow less than what was programmed for that individual. The result of this imbalance is well known: short limbs, narrow spinal canal, midface hypoplasia, leg bowing, etc. It looks like a simple description of a typical variance of the human body diversity, but the consequences for the affected individual are not. There are many reviews available describing the many common medical complications associated with the bone growth arrest in achondroplasia. To learn more about them I suggest you to visit the guidance published by the American Academy of Pediatrics here (in English) or here (in Spanish / Español). (5)

Growing bones and FGFR3

All the FGFRs are fundamental for the early development of the body until it is pretty formed. Then these proteins, which were produced by all first generations of cells, will keep being produced in a limited number of tissues or organs. In the case of FGFR3, most cells in the body will stop producing it (or at least, in a significant amount). We can say that the main relevant exception is the chondrocyte living within small structures in the extremities of the bones which we call cartilage growth plates. Growth plates are the structures responsible for bone growth. It is important to understand that FGFR3 will have a role in the control of the growth speed while there is an active growth plate. Therefore, when the growth plate closes after the final growth spurt in puberty, the growth control role of FGFR3 will also cease. In other words, when the cartilage growth plate disappears, FGFR3 signaling (activity) in growth loses its relevance.

Straight to the point

The big question is:

Who could benefit from the new potential drug therapies for achondroplasia? Can an adult be treated with one of such potential drugs?

People have been thrilled by the news about the C-type natriuretic peptide (CNP) analogue called BMN-111, which is being tested to see if it could rescue bone growth in achondroplasia.

You might remember CNP is also one of those many controllers of bone growth we mentioned above. It works by reducing the activity of one of the chemical cascades activated by FGFR3 in the growth plate, so it has a positive role in bone growth. You can learn more about CNP visiting this article of the blog.

However, in the same way FGFR3 is relevant for bone growth while there is a growth plate, only those individuals who still have an open growth plate, with living chondrocytes, would be able to benefit from using this kind of treatment. In other words, only children and teenagers could benefit from this kind of therapy.

This means that, unfortunately, an adult won't be able to benefit from using, for instance, the CNP analogue now under development or any other anti-FGFR3 compound, just because of the fact that he/she doesn’t have growth plates anymore.

Consequences

This also explains why any new potential treatment for achondroplasia will have to be tested mainly in children to see if they really work. In this case, tests in adults will be important basically to learn about main short term safety issues with the potential drug and how would be its path in the body.

A word about clinical trials in children

It looks like that in the near future children affected by the FGFR3 mutation will have access to one or more options of therapy to rescue bone growth and prevent the common medical complications of achondroplasia. Nevertheless, before these potential drugs can reach the pharmacy, they will have to be tested to see if they are safe and efficient. There is a lot of concern about putting our beloved children in risk, by exposing them to yet not well known experimental drugs. However, it is now a request from the main regulatory agencies in the world, such as FDA and EMA, that a drug to be given to children must be tested first in children. Furthermore, clinical trials are tightly regulated and there exists strong surveillance by governments, media and citizens on how any clinical study is performed, no matter if in adults or kids.

To learn more about the clinical development of potential drugs you can visit this previous article or you can go  to the FDA website here. You can also visit this FDA webpage to learn more about the additional protection for children in clinical trials.

References

1. Wuelling M and Vortkamp A. Chondrocyte proliferation and differentiation. In Cartilage and Bone Development and Its Disorders. Camacho- Hübner C, Nilsson O, Sävendahl L eds. Karger, Basel. Endocr Dev 2011; 21: 1–11.

2. Mackie EJ et al. The skeleton: a multi-functional complex organ. The growth plate chondrocyte and endochondral ossification. J Endocrinol 2011; 211: 109–21. (free access)

3. Lui JC et al. Synthesizing genome-wide association studies and expression microarray reveals novel genes that act in the human growth plate to modulate height. Human Mol Gen 2012; 21 (23) 5193–201. doi:10.1093/hmg/dds347.

4. Takarada T et al. Clock genes influence gene expression in growth plate and endochondral ossification in mice. J Biol Chem 2012; 287 (43): 36081–95. doi: 10.1074/jbc.M112.408963.

5. Trotter et al. Health supervision for children with achondroplasia. Pediatrics 2005; 116(3): 771-83. (free access)

Un nuevo estudio clínico de fase 1 con un anticuerpo anti-FGFR3 en Mieloma Múltiple. ¿Podría este anticuerpo ser usado en la acondroplasia?

Traducción: Maria Cristina Terceros

Palabra-clave: FGFR3 = receptor del factor de crecimiento de fibroblastos tipo 3.

Introducción

En el último Congreso Anual de la Sociedad Americana de Hematología, la Genentech presentó los resultados de un estudio clínico de fase 1 realizado con un anticuerpo específico anti-FGFR3, el MFGR1877S, en pacientes con mieloma múltiple (MM). (Trudel et al, 2012)

En una definición simplificada, el MM es una forma de cáncer que afecta un tipo específico de células de la sangre. En un número significativo de casos de MM, estas células cancerígenas han demostrado una expresión (producción) de grandes cantidades de FGFR3, a veces con mutaciones semejantes a las encontradas en las displasias óseas relacionadas con el FGFR3, tales como la displasia tanatofórica.

Los científicos creen que la presencia de una producción aumentada del FGFR3 en el MM provoca un aumento adicional en la proliferación y en la sobrevivencia de las células cancerígenas. Usted debe recordar que ya revisamos esto: exceptuando los condrocitos, el FGFR3 normalmente estimula la multiplicación celular. Si el FGFR3 hace con que las células cancerígenas se multipliquen, entonces desarrollar una terapia dirigida contra el FGFR3 en el MM parece ser algo razonable. Sin el gatillo de la proliferación, tal vez el MM pueda ser tratado de manera más eficaz.

¿Qué es un anticuerpo? ¿Cómo funciona?

Un anticuerpo es una especie de proteína creada por las células del sistema inmunológico (el sistema de defensa del cuerpo) para atacar determinado objetivo (otra proteína, moléculas complejas, un virus, etc.). El término “ataque” aquí significa que esta proteína, concebida para unirse a un área específica del objetivo, irá a formar un gran complejo con él, permitiendo que el sistema de defensa pueda destruir ese objetivo.

Los anticuerpos son fabricados (“hechos”) a pedido y a la medida para un objetivo específico. Por ejemplo, cuando usted recibe una vacuna, digamos que sea la vacuna contra la gripe, usted está siendo inoculado con partes inactivadas del virus que causa la gripe. Esto llamará la atención del sistema inmunológico, que comprenderá que la proteína de la vacuna no es alguien amigo, y comenzará a producir proteínas (anticuerpos), específicamente contra la proteína extraña. Cuando el verdadero virus de la gripe invada su cuerpo, ya existirá una barrera de defensa extremadamente eficaz y el virus será rápidamente derrotado. Y entonces el individuo no se contagiará con la gripe.

Hace mucho tiempo que los científicos comprendieron este mecanismo y, ahora, también somos capaces de crear anticuerpos contra proteínas-objetivo asociadas a enfermedades específicas. Uno de los mejores ejemplos actuales es uno que describí anteriormente en el blog (aquí): trastuzumab, un anticuerpo que se une a la porción extracelular de un receptor celular semejante al FGFR3, el receptor del factor de crecimiento epitelial (EGFR). Usted puede visitar este link para ver cómo funciona.

El trastuzumab ayudó a cambiar la historia de un subtipo de cáncer de mama, en el cual las células cancerígenas producen enormes cantidades de EGFR. Ellas hacen esto porque este receptor está asociado a la multiplicación y a la sobrevivencia celular, tareas semejantes a la del FGFR3 en el MM. Cuando el trastuzumab se une a la parte extracelular del EGFR, impide la unión de un EGF a su receptor, inhibiendo de esta manera la cascada de reacciones química que sería activada si el receptor fuese encendido (¡vea la producción animada!). Con el EGFR fuera de combate, las células cancerígenas pierden la capacidad de multiplicación y mueren más fácilmente.

Actualmente, estrategias semejantes están siendo utilizadas para muchos otros tipos de cáncer, tal como en la leucemia y en el linfoma. También están siendo testeadas en otras enfermedades inflamatorias crónicas como ser artritis reumatoide y lupus, donde algunas de las proteínas del cuerpo, que se supone serían las responsables por la progresión de la enfermedad, son objetivo de investigación o terapia. Hasta este momento, la terapia con anticuerpos se ha mostrado bastante eficaz para controlar estos desórdenes.

¿Puede un anticuerpo específico contra el FGFR3 ser usado para tratar la acondroplasia?

La noticia relevante sobre los resultados de este estudio con el MFGR1877S es que parece ser que existe un anticuerpo activo contra el  FGFR3, la proteína que, cuando sufre mutación, causa la acondroplasia, actualmente en desarrollo clínico. Segundo, él dio señales de que bloquea el receptor en humanos.

Ahora, debemos preguntarnos: ¿podría este anticuerpo ser usado para tratar la acondroplasia? La respuesta también es una interrogante. Teóricamente, si se tiene un anticuerpo contra el FGFR3, éste deberá ser capaz de unirse al receptor y “cerrarlo (vea la animación realizada del trastuzumab). Sin embargo, los anticuerpos son moléculas grandes. Cuando el objetivo se localiza en un tejido que tiene flujo sanguíneo directo, es probable que el anticuerpo sea bien sucedido. Sin embargo, cuando el objetivo tiene una barrera natural, donde el tejido circundante no está bañado por la sangre, como es el caso de la placa de crecimiento, las cosas pueden ser más difíciles. La placa de crecimiento es una barrera natural formidable contra moléculas grandes, como lo ha demostrado la evidencia científica (vea aquí).

Bien, ya existen por lo menos tres buenos anticuerpos anti-FGFR3 como candidatos conocidos (PRO-001, Prochon; MFGR1877S, Genentech; IMC-D11, ImClone; (a todos se puede ingresar libremente). ¿Cómo podremos testearlos?

Primero, estos anticuerpos ya alcanzaron la fase clínica de su desarrollo, lo que significa que no han sido encontrados, hasta este momento, graves problemas de seguridad. Resultados disponibles sugieren que ellos encuentran su objetivo en los pacientes. Sin embargo, para la acondroplasia, los tests deberían comenzar en un modelo animal de acondroplasia, no por preocupaciones importantes relacionadas con la seguridad, sino más bien porque sería necesario ver si el anticuerpo candidato llega a la placa de crecimiento en un animal vivo en dosis terapéuticas y seguras. Si uno de esos anticuerpos prueba su eficacia en esas condiciones, entonces creo que la investigación podría ir más rápido para el posterior desarrollo clínico, una vez más porque ellos ya han sido testeados en humanos y se vienen mostrando, de acuerdo con la información disponible, como algo seguro.

Debemos ser realistas

Se dice que el PRO-001 fue un anticuerpo originalmente desarrollado para combatir la acondroplasia, hace aproximadamente unos 10 años. Él fue probablemente testeado (apenas una hipótesis, no podemos confirmar eso) en las condiciones que describí anteriormente, pero no vemos cualquier investigación relacionada con esto. Como no existen estudios que describan tales tests, podemos apenas suponer que los resultados de estos presumibles tests en animales no fueron positivos. Publicar resultados negativos siempre ha sido un tema de debate en la comunidad científica. En resumen, la publicación de “malos” resultados no es buena para el currículo.

¿Próximos pasos?

Alguien probablemente interesado tendría que realizar tests en un modelo de acondroplasia apropiado para ver si sería aconsejable testear el anticuerpo candidato en niños con acondroplasia. Una vez más, principalmente no porque existan grandes preocupaciones relacionadas con la seguridad en dosis terapéuticas razonables, sino debido  que no tenga la capacidad de eficacia deseada.

Un test en un modelo animal con acondroplasia tiene sus complejidades, pero no es ni muy demorado ni excesivamente caro. Lo que necesitamos ahora es contar con un desarrollador interesado en perseguir respuestas para la pregunta natural que él sería capaz  de hacer: “Hay una proteína mutada causando una condición que produce una serie de consecuencias clínicas indeseables, para la cual no existe un tratamiento disponible. Ésta tiene una función mapeada, y por encima de todo funciona, principalmente, en un único tipo de células (el condrocito), en un único tejido (placa de crecimiento). Yo poseo un anticuerpo para inhibir esa proteína. ¿Por qué no testearlo, para ver si sería útil para tratar esta condición?”

Fíjese, se trata siempre de una cuestión de voluntad y ganas.

Referencia

Trudel S et al. A Phase I Study of the Safety and Pharmacokinetics of Escalating Doses of MFGR1877S, a Fibroblast Growth Factor Receptor 3 (FGFR3) Antibody, in Patients with Relapsed or Refractory t(4;14)-Positive Multiple Myeloma. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 4029. (acceso libre). 

Um novo estudo clínico de fase 1 com um anticorpo anti-FGFR3 em Mieloma Múltiplo. Este anticorpo poderia ser usado na acondroplasia?

Palavra-chave: FGFR3 = receptor  de fator de crescimento de fibroblastos tipo 3.

Introdução

Durante a último congresso anual da Sociedade Americana de Hematologia, a Genentech apresentou os resultados do estudo clínico de fase 1 realizado com um anticorpo específico anti-FGFR3, o MFGR1877S, em pacientes com mieloma múltiplo (MM). (Trudel et al, 2012)

Em uma definição simplificada, MM é uma forma de câncer que afeta um tipo específico de células do sangue. Em um número significativo de casos de MM, estas células cancerosas têm demonstrado expressar (produzir) grandes quantidades de FGFR3, por vezes com mutações semelhantes às encontradas em displasias ósseas relacionadas com o  FGFR3, tais como a displasia tanatofórica.

Os cientistas acreditam que a presença de uma produção aumentada do FGFR3 no MM provoca um aumento adicional na proliferação e na sobrevivência das células cancerosas. Você deve se lembrar que já revisamos isso: com exceção dos condrócitos, o FGFR3 normalmente estimula a multiplicação celular. Se o FGFR3 faz com que as células cancerosas se multipliquem, então desenvolver uma terapia dirigida contra o FGFR3 no MM parece ser algo razoável. Sem o gatilho da proliferação, talvez o MM possa ser tratado de forma mais eficiente.

O que é um anticorpo? Como ele funciona?

Um anticorpo é uma espécie de proteína criada pelas células do sistema imunilógico (o sistema de defesa do corpo) para atacar um certo alvo (uma outra proteína, moléculas complexas, um vírus etc.) Ataque aqui significa que esta proteína, concebida para se ligar a uma área específica do alvo, irá formar um grande complexo com ele, permitindo que o sistema de defesa possa destruir o alvo.

Anticorpos são feitos por demanda e sob medida para um alvo específico. Por exemplo, quando você toma uma vacina, digamos que a vacina contra a gripe, você está sendo inoculado com partes inativadas do vírus que causa a gripe. Isso chamará a atenção do sistema imunilógico, que compreenderá que a proteína da vacina não é um amigo e começará a produzir proteínas (anticorpos) especificamente contra a proteína estranha. Quando o  verdadeiro vírus da gripe invadir o corpo, já haverá uma barreira de defesa extremamente eficaz e o vírus será rapidamente derrotado. E o indivíduo não terá a gripe.

Os cientistas há muito tempo compreenderam esse mecanismo e, agora, também somos capazes de criar anticorpos contra proteínas-alvo associadas à doenças específicas. Um dos melhores exemplos atuais é um que eu descrevi antes no blog (aqui): trastuzumab, um anticorpo que se liga à parte extracelular de um receptor celular semelhante ao FGFR3, o receptor do fator de crescimento epitelial (EGFR). Você pode visitar este link para ver como ele funciona.

O trastuzumab ajudou a mudar a história de um subtipo de câncer de mama, no qual as células cancerosas produzem enormes quantidades de EGFR. Elas fazem isto porque este receptor está ligado à multiplicação e sobrevivência celular, tarefas semelhantes aos do FGFR3 no MM. Quando o trastuzumab se liga à parte extracelular do EGFR, o que impede a ligação de um EGF ao seu receptor, inibindo assim a cascata de reações químicas que seria acionada se o receptor fosse ativado (veja a animação!). Com o EGFR fora de combate, as células cancerosas perdem a capacidade de se multiplicar e morrem mais facilmente.

Hoje em dia, estratégias semelhantes estão sendo utilizadas para muitos outros tipos de câncer, tal como na leucemia e linfoma. Estão também sendo testadas em outras doenças inflamatórias crônicas tais como artrite reumatóide e lúpus, onde algumas das proteínas do corpo, que se supoem serem responsáveis pela progressão da doença, são alvos de pesquisa ou terapia. Até agora, a terapia com anticorpos tem mostrado ser muito eficaz para controlar estas desordens.

Pode um anticorpo específico contra o FGFR3 ser usado para tratar a acondroplasia?

A notícia relevante sobre os resultados deste estudo com o MFGR1877S é que parece que há um anticorpo ativo contra o FGFR3, a proteína que, quando mutada, causa a acondroplasia, já em desenvolvimento clínico. Segundo, ele mostrou sinais de que bloqueia o receptor em humanos.

Agora, devemos nos perguntar: poderia esse anticorpo ser usado para tratar a acondroplasia? A resposta também é uma interrogação. Teoricamente, se você tem um anticorpo contra o FGFR3, ele deve ser capaz de se ligar ao receptor e "fechá-lo (veja a animação do trastuzumab). No entanto, os anticorpos são moléculas grandes. Quando o alvo está localizado em um tecido que tem  fluxo sanguíneo direto, é provável que o anticorpo seja bem sucedido. No entanto, quando o alvo tem uma barreira natural, onde o tecido circundante não é banhado pelo sangue, como é o caso da placa de crescimento, as coisas podem ficar difíceis. A placa de crescimento é uma formidável barreira natural para moléculas grandes, como a evidência científica tem demonstrado (veja aqui).

Bem, já há pelo menos três bons anticorpos anti-FGFR3 candidatos conhecidos (PRO-001, Prochon; MFGR1877S, Genentech; IMC-D11, ImClone; todos com acesso livre). Como podemos testá-los?

Primeiro, esses anticorpos já atingiram a fase clínica de desenvolvimento, o que significa que não foram encontrados, até o momento, problemas graves de segurança. Resultados disponíveis sugerem que eles encontram o seu alvo nos pacientes. Para a acondroplasia, no entanto, os testes deveriam começar em um modelo animal de acondroplasia, não por preocupações importante sobre sua segurança, mas porque seria preciso ver se o anticorpo candidato alcança a placa de crescimento em um animal vivo em doses terapêuticas e seguras. Se um desses anticorpos provar sua eficácia em tais condições, então creio que a pesquisa poderia ir mais rápido para o desenvolvimento clínico, uma vez mais porque eles já foram testados em humanos e vem apresentando, de acordo com a informação disponível, serem seguros.

Devemos ser realistas

Diz-se que o PRO-001 foi um anticorpo originalmente desenvolvido para combater a acondroplasia, cerca de 10 anos atrás. Ele foi provavelmente foi testado (apenas um palpite, não podemos confirmar isso) nas condições que eu descrevi acima, mas não vemos qualquer pesquisa publicada sobre ele. Como não existem estudos que descrevam tais testes, podemos apenas supor que os resultados destes presumidos testes em animais não foram positivos. Publicar resultados negativos sempre foi um assunto de debate na comunidade científica. Em resumo, a publicação de "maus" resultados não é boa para o currículo.

Próximos passos?

Alguém interessado provavelmente teria de realizar testes em um modelo de acondroplasia apropriado para ver se seria aconselhável testar o anticorpo candidato em crianças com acondroplasia. Mais uma vez, principalmente não porque haja grandes preocupações sobre a segurança em ​​doses terapêuticas razoáveis, mas por causa da chance dele não ter a eficácia desejada.

Um teste em um modelo animal de acondroplasia tem suas complexidades, mas não é muito demorado ou excessivamente caro. O que precisamos agora é ter um desenvolvedor interessado em perseguir respostas para a pergunta natural que ele seria capaz de fazer: “há uma proteína mutada causando uma condição que produz uma série de ​​conseqüências clínicas indesejáveis, para a qual não há tratamento disponível. Ela tem uma função mapeada e, acima de tudo funciona, principalmente, em um único tipo de células (o condrócito), em um único tecido (placa de crescimento). Eu tenho um anticorpo para inibir essa proteína. Por que não testá-lo, para ver se seria útil para tratar esta condição?”

Veja, é sempre uma questão de vontade.

 

 Referência

 

Trudel S et al. A Phase I Study of the Safety and Pharmacokinetics of Escalating Doses of MFGR1877S, a Fibroblast Growth Factor Receptor 3 (FGFR3) Antibody, in Patients with Relapsed or Refractory t(4;14)-Positive Multiple Myeloma. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 4029. (free access)