Un nuevo estudio clínico de fase 1 con un anticuerpo anti-FGFR3 en Mieloma Múltiple. ¿Podría este anticuerpo ser usado en la acondroplasia?

Traducción: Maria Cristina Terceros

Palabra-clave: FGFR3 = receptor del factor de crecimiento de fibroblastos tipo 3.

Introducción

En el último Congreso Anual de la Sociedad Americana de Hematología, la Genentech presentó los resultados de un estudio clínico de fase 1 realizado con un anticuerpo específico anti-FGFR3, el MFGR1877S, en pacientes con mieloma múltiple (MM). (Trudel et al, 2012)

En una definición simplificada, el MM es una forma de cáncer que afecta un tipo específico de células de la sangre. En un número significativo de casos de MM, estas células cancerígenas han demostrado una expresión (producción) de grandes cantidades de FGFR3, a veces con mutaciones semejantes a las encontradas en las displasias óseas relacionadas con el FGFR3, tales como la displasia tanatofórica.

Los científicos creen que la presencia de una producción aumentada del FGFR3 en el MM provoca un aumento adicional en la proliferación y en la sobrevivencia de las células cancerígenas. Usted debe recordar que ya revisamos esto: exceptuando los condrocitos, el FGFR3 normalmente estimula la multiplicación celular. Si el FGFR3 hace con que las células cancerígenas se multipliquen, entonces desarrollar una terapia dirigida contra el FGFR3 en el MM parece ser algo razonable. Sin el gatillo de la proliferación, tal vez el MM pueda ser tratado de manera más eficaz.

¿Qué es un anticuerpo? ¿Cómo funciona?

Un anticuerpo es una especie de proteína creada por las células del sistema inmunológico (el sistema de defensa del cuerpo) para atacar determinado objetivo (otra proteína, moléculas complejas, un virus, etc.). El término “ataque” aquí significa que esta proteína, concebida para unirse a un área específica del objetivo, irá a formar un gran complejo con él, permitiendo que el sistema de defensa pueda destruir ese objetivo.

Los anticuerpos son fabricados (“hechos”) a pedido y a la medida para un objetivo específico. Por ejemplo, cuando usted recibe una vacuna, digamos que sea la vacuna contra la gripe, usted está siendo inoculado con partes inactivadas del virus que causa la gripe. Esto llamará la atención del sistema inmunológico, que comprenderá que la proteína de la vacuna no es alguien amigo, y comenzará a producir proteínas (anticuerpos), específicamente contra la proteína extraña. Cuando el verdadero virus de la gripe invada su cuerpo, ya existirá una barrera de defensa extremadamente eficaz y el virus será rápidamente derrotado. Y entonces el individuo no se contagiará con la gripe.

Hace mucho tiempo que los científicos comprendieron este mecanismo y, ahora, también somos capaces de crear anticuerpos contra proteínas-objetivo asociadas a enfermedades específicas. Uno de los mejores ejemplos actuales es uno que describí anteriormente en el blog (aquí): trastuzumab, un anticuerpo que se une a la porción extracelular de un receptor celular semejante al FGFR3, el receptor del factor de crecimiento epitelial (EGFR). Usted puede visitar este link para ver cómo funciona.

El trastuzumab ayudó a cambiar la historia de un subtipo de cáncer de mama, en el cual las células cancerígenas producen enormes cantidades de EGFR. Ellas hacen esto porque este receptor está asociado a la multiplicación y a la sobrevivencia celular, tareas semejantes a la del FGFR3 en el MM. Cuando el trastuzumab se une a la parte extracelular del EGFR, impide la unión de un EGF a su receptor, inhibiendo de esta manera la cascada de reacciones química que sería activada si el receptor fuese encendido (¡vea la producción animada!). Con el EGFR fuera de combate, las células cancerígenas pierden la capacidad de multiplicación y mueren más fácilmente.

Actualmente, estrategias semejantes están siendo utilizadas para muchos otros tipos de cáncer, tal como en la leucemia y en el linfoma. También están siendo testeadas en otras enfermedades inflamatorias crónicas como ser artritis reumatoide y lupus, donde algunas de las proteínas del cuerpo, que se supone serían las responsables por la progresión de la enfermedad, son objetivo de investigación o terapia. Hasta este momento, la terapia con anticuerpos se ha mostrado bastante eficaz para controlar estos desórdenes.

¿Puede un anticuerpo específico contra el FGFR3 ser usado para tratar la acondroplasia?

La noticia relevante sobre los resultados de este estudio con el MFGR1877S es que parece ser que existe un anticuerpo activo contra el  FGFR3, la proteína que, cuando sufre mutación, causa la acondroplasia, actualmente en desarrollo clínico. Segundo, él dio señales de que bloquea el receptor en humanos.

Ahora, debemos preguntarnos: ¿podría este anticuerpo ser usado para tratar la acondroplasia? La respuesta también es una interrogante. Teóricamente, si se tiene un anticuerpo contra el FGFR3, éste deberá ser capaz de unirse al receptor y “cerrarlo (vea la animación realizada del trastuzumab). Sin embargo, los anticuerpos son moléculas grandes. Cuando el objetivo se localiza en un tejido que tiene flujo sanguíneo directo, es probable que el anticuerpo sea bien sucedido. Sin embargo, cuando el objetivo tiene una barrera natural, donde el tejido circundante no está bañado por la sangre, como es el caso de la placa de crecimiento, las cosas pueden ser más difíciles. La placa de crecimiento es una barrera natural formidable contra moléculas grandes, como lo ha demostrado la evidencia científica (vea aquí).

Bien, ya existen por lo menos tres buenos anticuerpos anti-FGFR3 como candidatos conocidos (PRO-001, Prochon; MFGR1877S, Genentech; IMC-D11, ImClone; (a todos se puede ingresar libremente). ¿Cómo podremos testearlos?

Primero, estos anticuerpos ya alcanzaron la fase clínica de su desarrollo, lo que significa que no han sido encontrados, hasta este momento, graves problemas de seguridad. Resultados disponibles sugieren que ellos encuentran su objetivo en los pacientes. Sin embargo, para la acondroplasia, los tests deberían comenzar en un modelo animal de acondroplasia, no por preocupaciones importantes relacionadas con la seguridad, sino más bien porque sería necesario ver si el anticuerpo candidato llega a la placa de crecimiento en un animal vivo en dosis terapéuticas y seguras. Si uno de esos anticuerpos prueba su eficacia en esas condiciones, entonces creo que la investigación podría ir más rápido para el posterior desarrollo clínico, una vez más porque ellos ya han sido testeados en humanos y se vienen mostrando, de acuerdo con la información disponible, como algo seguro.

Debemos ser realistas

Se dice que el PRO-001 fue un anticuerpo originalmente desarrollado para combatir la acondroplasia, hace aproximadamente unos 10 años. Él fue probablemente testeado (apenas una hipótesis, no podemos confirmar eso) en las condiciones que describí anteriormente, pero no vemos cualquier investigación relacionada con esto. Como no existen estudios que describan tales tests, podemos apenas suponer que los resultados de estos presumibles tests en animales no fueron positivos. Publicar resultados negativos siempre ha sido un tema de debate en la comunidad científica. En resumen, la publicación de “malos” resultados no es buena para el currículo.

¿Próximos pasos?

Alguien probablemente interesado tendría que realizar tests en un modelo de acondroplasia apropiado para ver si sería aconsejable testear el anticuerpo candidato en niños con acondroplasia. Una vez más, principalmente no porque existan grandes preocupaciones relacionadas con la seguridad en dosis terapéuticas razonables, sino debido  que no tenga la capacidad de eficacia deseada.

Un test en un modelo animal con acondroplasia tiene sus complejidades, pero no es ni muy demorado ni excesivamente caro. Lo que necesitamos ahora es contar con un desarrollador interesado en perseguir respuestas para la pregunta natural que él sería capaz  de hacer: “Hay una proteína mutada causando una condición que produce una serie de consecuencias clínicas indeseables, para la cual no existe un tratamiento disponible. Ésta tiene una función mapeada, y por encima de todo funciona, principalmente, en un único tipo de células (el condrocito), en un único tejido (placa de crecimiento). Yo poseo un anticuerpo para inhibir esa proteína. ¿Por qué no testearlo, para ver si sería útil para tratar esta condición?”

Fíjese, se trata siempre de una cuestión de voluntad y ganas.

Referencia

Trudel S et al. A Phase I Study of the Safety and Pharmacokinetics of Escalating Doses of MFGR1877S, a Fibroblast Growth Factor Receptor 3 (FGFR3) Antibody, in Patients with Relapsed or Refractory t(4;14)-Positive Multiple Myeloma. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 4029. (acceso libre).