La primera terapia potencial para el tratamiento del comprometimiento
del crecimiento oseo en la acondroplasia, el análogo del péptido natriurético
tipo C (CNP) BMN-111, entró en la etapa de desenvolvimiento clínico.
Sorprendentemente, de manera contraria a lo que sucedió con otras
condiciones genéticas, donde existe también deficiencia del crecimiento y
terapias disponibles, hay un debate continuo dentro de las comunidades
interesadas, relacionado con el concepto de tratamiento de la acondroplasia. Muchas
preguntas son bastante relevantes, otras, a pesar de que muestran
preocupaciones genuinas y valiosas, vienen involucradas en ideas equivocadas.
Una de esas equivocaciones es sobre lo que son estas nuevas y
potenciales terapias que se encuentran bajo investigación para la
acondroplasia. El objetivo aquí es de hablar sobre una idea común con relación
a esas nuevas perspectivas: ¿podrán esas conocidas y posibles estrategias
terapéuticas curar la acondroplasia?
Para buscar una respuesta a esta pregunta, necesitamos entender lo que
es la acondroplasia.
La acondroplasia es el resultado de la presencia de una molécula
equivocada en una secuencia de un gen
Cada una de las proteínas que son producidas por nuestras células es
codificada (tiene almacenado un manual de instrucciones para su producción) en
el ADN. El ADN es una larga cadena hecha a base de una combinación de cuatro
moléculas denominadas nucleótidos: adenina, timina, citosina y guanina (A, T, C y G). Dentro del ADN,
algunas combinaciones de nucleótidos en la cadena, irán a formar genes,
mientras que otras darán origen a otras importantes moléculas reguladoras.
Piense en el ADN como si se tratase de una caja fuerte, de un cofre de
almacenamiento de informaciones muy importantes.
Usted debe recordar que las proteínas son también formadas por otro tipo
de cadena, hecha de aminoácidos. Nosotros volvimos a ver este tema aquí. Usted también
debe recordar que cuando una célula necesita producir una proteína para
responder, digamos, a un estímulo externo, ella producirá una reacción química
que hará con que el núcleo de la célula produzca esa proteína, a partir de la
“apertura” del ADN, la caja fuerte donde está guardado el gen. El gen será
“leído” y “transcrito” (transcripción) en una molécula de ARN y, en seguida, este ARN será “traducido” (traducción/traslación) hacia la
proteína necesaria. En resumen, una determinada combinación de tres nucleótidos
en un gen corresponde a un aminoácido específico en la proteína. Esas
combinaciones son denominadas codones y usted puede encontrar una buena tabla
mostrando todas las combinaciones de codones en este artículo de la Wikipedia.
La función o funciones de una proteína específica serán determinadas por
sus propiedades químicas, las cuales a su vez son consecuencias de las
combinaciones de aminoácidos en su estructura. Cada aminoácido tiene diferentes
propiedades eléctricas, por eso un aminoácido equivocado colocado dentro de la
cadena de la proteína, en vez del correcto, puede alterar la conformación y/o
la función de la proteína entera. Esto es exactamente lo que sucede en la
acondroplasia.
Aprendimos que la mutación más común en la acondroplasia es muchas veces
denominada G380R. Esto significa que, en la posición 380 de la cadena de la
proteína receptor del factor de
crecimiento del fibroblasto tipo 3 (FGFR3), un aminoácido llamado arginina
fue colocado en vez de otro llamado glicina (intente ver la cadena como si se
tratase de una secuencia de bloques de lego, cada bloque con colores o formatos
diferentes). Al chequear, en el gen FGFR3,
la posición del codón responsable por el aminoácido 380, vemos que, en ese
codón, que debería ser GGA o GGG para codificar la glicina, el primer G en la
posición 1138 fue sustituido por un A, resultando en uno de estos dos codones:
AGA o AGG, ambos codificando arginina. Es por esto que la otra manera de
mencionar la mutación del FGFR3 en la acondroplasia es G1138A. Aparte de eso,
en casos más raros en la acondroplasia, cuando existe una C en lugar de la G
(G1138C), también encontraremos arginina en vez de glicina (vea la tabla
mencionada anteriormente), causando las mismas consecuencias clínicas.
Figura. FGFR3 en acondroplasia
En resumen, en la acondroplasia, hay un error químico en la estructura
del gen FGFR3 (en el ADN), que
altera la producción de la proteína FGFR3, conduciendo a una alteración en su
conformación, lo cual a su vez hace con que se muestre excesivamente activa.
Como el FGFR3 es un controlador negativo del crecimiento del hueso, su excesiva
actividad provoca el comprometimiento del crecimiento del hueso. Usted podrá
aprender más sobre la genética de la acondroplasia leyendo este artículo del
grupo del DR. William Willcox (Foldynova-Trantirkova S etal. 2012, en ingles).
¿Cómo funcionan las potenciales terapias conocidas?
Aunque sea posible sustituir o apagar un gen defectuoso en laboratorio,
que yo sepa, no existe todavía ningún estudio publicado hasta este momento que
haya verificado si esa estrategia funcionaría en un modelo animal vivo con
acondroplasia. Todas las terapias actuales conocidas en diversas etapas de
desenvolvimiento pre-clínico y clínico son dirigidas hacia la actividad de la
proteína FGFR3 o para neutralizar sus efectos encendiendo otros controladores
positivos del crecimiento oseo. Ellas no son proyectadas para alterar el código
genético. Esto incluye todas las estrategias que estamos debatiendo en este
blog, como la CNP, hormona de laparatiroides, péptidos, aptámeros y anticuerpos. Otras, tales
como la MK-4, los siARNs (ARNs de interferencia) y,
nuevamente, los aptámeros, son dirigidos
hacia la expresión del gen FGFR3, no alteran el código genético en sí. Los
enlaces anteriormente mencionados lo conducirán a usted a artículos anteriores
de éste mismo blog, donde podrá encontrar más informaciones sobre estas
estrategias. Usted también podrá visitar la página de Referencias del blog, donde
podrá encontrar estudios científicos de acceso libre sobre esos abordajes.
Resumiendo, ninguna terapia en potencial que se encuentre actualmente
disponible para la acondroplasia iría a cambiar el ADN de una persona afectada. Una
persona con acondroplasia permanecerá con acondroplasia, ya que estos
tratamientos no van a curar la condición, apenas abordarán sus consecuencias
principales.
Para enfatizar, potenciales terapias actuales, como ser el BMN-111,
no van a curar la acondroplasia. Sin embargo, podrán ayudar a mejorar
muchas consecuencias clínicas generalmente vistas en individuos afectados y,
posiblemente, darán como resultado un mejor crecimiento oseo y,
consecuentemente, una estatura final más elevada en el adulto, lo que también
es bastante bueno.
Finalmente, como esas nuevas y potenciales terapias no son dirigidas
para alterar el código genético de cualquier persona, no debería haber
cualquier tipo de preocupación al hecho de ellas formar parte de una estrategia
para eliminar la diversidad genética humana, un pensamiento común que ha sido
manifestado entre las personas que cuestionan estos tratamientos. Estos nuevos
potenciales tratamientos deberán ser entendidos como cualesquiera otras
terapias disponibles para condiciones crónicas que también afectan el
crecimiento. Un excelente ejemplo es el hipopituitarismo genético (también causado por mutaciones de
cambio simple en uno o en más genes), que puede causar deficiencia de la
hormona de crecimiento (GH). Actualmente ya existe un tratamiento para la
deficiencia de la GH y nadie en el mundo diría que un niño que tenga esa
condición no debería ser tratado debido a la cuestión de la diversidad genética.
El verdadero desafío principal que está para llegar
Parece que terapias para acondroplasia podrán ser ampliamente
disponibles en un futuro cercano (3-5 a 10 años, pensando en todas actualmente
bajo investigación). Ahora, ésta es la hora perfecta, no para debatir con temas
de si los niños afectados deberían o no ser tratados. Debido a la prevalencia relativamente baja de la acondroplasia y de
la hipocondroplasia, se puede tener una estimativa de que cualquier terapia
para estas condiciones será cara: basta mirar hacia otras condiciones genéticas
o raras con prevalencia semejante. Por lo tanto, en los próximos años, el
desafío principal de los padres y de los grupos de defensa será sobre cómo
garantizar el acceso a esos tratamientos a todos los niños que podrían resultar
beneficiados con su aplicación. Ya deberíamos estar preparándonos para la
batalla.
N.A.: algunos de los enlaces en este artículo conducen al lector a
páginas en inglés, ya que no fueron encontradas buenas fuentes de referencia
para los respectivos temas en español.
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