La captura de factores de crecimiento de fibroblastos para tratar el cancer. Esta estrategia podría usarse para tratar la acondroplasia?

Traducción para el Español de la versión en Portugués: Google Translator, con revisión del Autor

Introducción

Las células de nuestro cuerpo, independientemente del órgano o tejido al que pertenecen, obedecen a una especie de Constitución: se comportan de acuerdo con un programa muy estricto a multiplicarse, ejercer sus funciones y morir. Las células cancerosas son células que han perdido su identidad y no respetan estas reglas naturales y se convierten en bandidos. Alteran el orden natural, abusando de la misma energía que las células normales utilizan, las reacciones químicas resultantes de la infinidad de interacciones entre miles de proteínas (enzimas) y otros compuestos que almacenan la energía que nuestro cuerpo crea para seguir trabajando. Podemos decir que utilizan estas líneas de fuerza de voluntad y esta capacidad es una manera de definirlas. Líneas eléctricas celulares, como se mencionó anteriormente, están hechas de reacciones químicas en cascadas de enzimas organizadas, provocadas por una especie de dedo tocando el interruptor de la luz en la pared de la habitación.

 
El interruptor está en la pared como un receptor celular, como nuestro familiar receptor de factor de crecimiento fibroblástico tipo 3 (FGFR3). Un FGF (llamado ligante, del inglés ligand) se adhiere a la parte exterior del FGFR3 e inicia una cascada de reacciones dentro de la célula. Usted toca el interruptor de pared y la luz se enciende.

 Si se corta la energía, la luminaria no se enciende

La célula cancerosa utiliza una gran cantidad de receptores para administrar su energía y mantener su crecimiento. En este contexto, la cascada de señalización de FGF-FGFR ha sido identificada como un importante medio a través del cual los diversos tipos de células cancerosas son capaces de multiplicarse y crecer. Hemos comentado aquí en el blog acerca de algunos de estos tipos de cáncer que utilizan el FGFR3 para quedarse, sobrevivir y crecer (mieloma múltiple y cáncer de vejiga son sólo dos ejemplos).

Después de haber establecido el papel de FGFRs en la progresión del cáncer, diferentes tipos de estrategias destinadas a bloquear esta familia de enzimas y vencer estos tipos de cáncer se están desarrollando. De hecho, hay por lo menos dos anticuerpos contra el FGFR3 en desarrollo y varios inhibidores de la tirosina quinasa (fármacos bloqueantes de enzimas) en ensayos clínicos o que ya están disponibles para combatir el cáncer asociado con FGFRs. Estos medicamentos atacan directamente al receptor (FGFR3), como usted puede recordar de otros artículos del blog. Si el receptor está bloqueado, los FGFs no pueden estimular la proliferación celular y las células cancerosas pierden su capacidad para proliferar y / o sobrevivir.

Un anticuerpo se une al exterior del receptor y no permite
el ligante únase a él tal como una cinta previne el dedo de accionar el interruptor.

Otra forma de bloquear la activación de los receptores 

Hace unos años, una compañía de biotecnología (FivePrime, San Francisco, CA, EE.UU.) ha estado trabajando en una estrategia que no se dirige al receptor, pero al ligante. El FivePrime ha desarrollado una molécula llamada FP-1039 en el que combina la parte extracelular del FGFR1, otra enzima de la familia FGFR, con la fracción pesada de una inmunoglobulina G (o, en otras palabras, la parte básica de un anticuerpo). El objetivo de esta estrategia es para capturar FGFs circulantes antes de que sean capaces de unirse al FGFR, bloqueando así la capacidad de las células cancerosas de utilizar esta línea de alimentación para mantener el crecimiento. Un dato importante es que el FP-1039 está diseñado para capturar sólo los FGFs que tienen más afinidad con FGFR1. Esto es relevante porque, entre los 23 FGFs que han sido identificados, algunos no pueden ser bloqueados en el riesgo de causar efectos adversos graves. Este compuesto fue como un receptor para FGFs  con afinidad más para el FGFR1, pero como no está fijo a la membrana de la célula sería capaz de capturar los ligantes cercanos y competir con el receptor como un cebo o trampa.

Sus experimentos, publicados recientemente en Science Translational Medicine (1) han demostrado que las células cancerosas que producen o sobre producen el FGFR1 mutado y también FGFR2 mueren cuando el FP-1039 se introduce en el ambiente en el que se producen.

Modelos de rata, portadores de tumores humanos en el cuales hay producción  de FGFR1 o FGFR2, también respondieron positivamente al tratamiento con PF-1039. Curiosamente, los científicos se han dado cuenta que no todos los tipos de tejidos enfermos que llevan mutaciones en FGFR1 fueron sensibles a este compuesto. Por lo tanto, también se hicieron pruebas para identificar los tipos de tumores que son más propensos a responder al tratamiento y se encontró que estos también tienden a co-producir de manera significativa (dicen expresar) FGFR3. También se ha llevado a cabo un ensayo clínico de fase 1 (2; NCT00687505), que se hace referencia en este artículo reciente.

Parece convincente. La idea es simple: si usted no puede usar su dedo para girar el interruptor, la lámpara se queda apagada, ¿verdad? Esto sería muy deseable en condiciones en las que el conmutador (el receptor) es muy activo, por ejemplo, en la acondroplasia.

Sin embargo, las cosas no son tan simples y hay dudas en cuanto a la forma del FP-1039 actúa. En 2011, en una entrevista a una otra revista (3) el Dr. Moosa Mohammadi (véase el siguiente enlace a su página) señaló que una de las características del FGFs objetivos del FP-1039 es que por lo general no se mueven libremente a través de cuerpo. El estudio de las interacciones entre los FGF y sus receptores mostraran que se mantienen como que ya atrapados en la vecindad de sus receptores por otro grupo de moléculas presentes en la matriz extracelular (intersticio), los proteoglicanos asociado a heparán sulfato (HSPG). El cartílago de crecimiento es rico en HSPGs. Dado este modelo estructural, Dr. Mohammadi ha cuestionado que el modo de acción del FP-1039 podría ser menos específico (o no exactamente focalizando los FGFs). Una hipótesis es que el FP-1039 estaría compitiendo con FGFs por los HSPGs. Sin HSPGs, el FGFR no se puede activar. A pesar de estas dudas, el FP-1039 ha demostrado que funciona en modelos de cáncer probados.

Una estrategia de este tipo podría ser utilizada para tratar la acondroplasia?


En teoría, la respuesta es sí. El mismo principio que justifica su uso en el cáncer que abusan de la señalización del FGFR1 o FGFR2 se aplica a situaciones en las que el FGFR3 es el objetivo. Es importante saber que estos FGFs que se unen a FGFR1 se unen también al FGFR3. Si los ligantes están aprisionados, el receptor permanece desactivado y no señala o ejerce sus funciones en la actividad celular. En una condición como la acondroplasia, donde sólo queremos detener el receptor, esta podría ser una posible solución.

La cuestión aquí es una vez más tener una molécula como el FP-1039 a prueba en modelos animales que llevan la mutación del FGFR3 presente en la acondroplasia. El perfil de toxicidad de este compuesto en particular está, ahora, básicamente entendido (recuerde, el trabajo preclínico ya se ha hecho, y también el primero ensayo clínico), entonces lo primero es ver si funcionaría en un modelo animal. Posiblemente en estudios previos para el cáncer, los científicos que trabajan con él ya podrían haber identificado la respuesta del FGFR3 a la droga: las placas de crecimiento en ratas nunca se cierran definitivamente, por lo que un efecto residual del fármaco se podría observar en los animales de ensayo si los investigadores prestaron atención a este patrón. En otras palabras, es posible que los animales de ensayo hayan demostrado un mayor crecimiento durante los ensayos con medicación experimental.

Referencias

1. Harding TC et al. Blockade of nonhormonal fibroblast growth factors by FP-1039 inhibits growth of multiple types of cancer. Sci Transl Med 2013;5:178ra39.

2. Tolcher A et al. Preliminary results of a dose escalation study of the fibroblast growth factor (FGF) “trap” FP-1039 (FGFR1:Fc) in patients with advanced malignancies. 22nd EORTC-NCI-ACR symposium on molecular targets and cancer therapeutics november 16-19, 2010. Berlin, Germany.

3. News and analysis. Deal watch: HGS and FivePrime in FGF 'ligand trap' deal. Nat Rev Drug Discov 2011;10(5):328.