Biomarin actualiza la situación del BMN-111 en Teleconferencia

Traducción: Maria Cristina Terceros

Atraso en el desarrollo

La empresa Biomarin presentó hoy (25 de julio de 2013) una teleconferencia para anunciar los resultados financieros del segundo trimestre de 2013 (enlace para la presentación en inglés). Estas conferencias son importantes porque permiten que los inversores y otros interesados puedan recibir informaciones actualizadas sobre la empresa y suelen ser una exigencia de las autoridades hacia las empresas que poseen acciones en la bolsa de valores. Los presentadores dieron algunas informaciones sobre el desarrollo del BMN-111.

Como los visitantes del blog ya deben saber, el estudio de la fase 2 estaba programado para comenzar durante este trimestre, después de que la Biomarin anunciase los resultados positivos obtenidos en el estudio de la fase 1 (enlace en inglés).

Sin embargo hoy, durante la teleconferencia, la Biomarin dijo que el estudio de la fase 2 fue puesto en partial clinical hold (interrupción parcial) por la Food and Drug Administration (FDA). Los presentadores informaron que, al parecer, la agencia desea más datos relacionados con la farmacocinética (estudio de lo que la droga hace en el cuerpo) y la dosis adecuada para niños con acondroplasia, a pesar de haber aprobado el progreso del desarrollo y desenvolvimiento del BMN-111 después del estudio de fase 1. La empresa Biomarin informó también que habrá una nueva reunión con la FDA para entender el tema y que la empresa continúa confiando en poder iniciar el estudio de la fase durante el último trimestre de 2013 o en el primer trimestre de 2014.

Seguridad en primer lugar

La FDA y otras grandes agencias reguladoras vienen aumentando los requisitos para los estudios donde se ven involucrados a niños. Por ejemplo, en el pasado, las dosis pediátricas para una nueva droga aprobada para adultos eran apenas extrapoladas a partir de aquéllas de los adultos. Actualmente, si una droga experimental pudiera ser usada en niños, primero se deberán realizar tests en una población pediátrica, antes de ser aprobada para este tipo de población.

Con relación al BMN-111, ésta es solamente una suposición personal sobre las razones que tuviera la FDA para colocarlo on partial hold, ya que no cuento con ninguna información adicional aparte de aquéllas proporcionadas hoy durante la conferencia. Existe la posibilidad de que la FDA pudiese estar solicitando para que un primer grupo que ingresase en la fase 2, realice tests adicionales, los cuales serían incluidos en el protocolo del proyecto, para definir mejor la farmacocinética en esta población, presumiéndose que los tests ya no estuviesen planificados. Tendremos que esperar para ver.

Si usted está interesado en escuchar las partes relevantes de la presentación sobre el BMN-111, basta presionar en el enlace fornecido arriba y escuchar los siguientes segmentos (en inglés): 19:30, 22:30, 25:20; 30:00; 37.35 e 54:55.

También se puede leer la descripción del estado actual del BMN-111 en el comunicado dado a la prensa (press release, en inglés) publicado por la Biomarin.

Para conocer más sobre el CNP y el BMN-111, vea otros artículos relacionados del blog:

• CNP, la primera terapia farmacológica en potencial para la acondroplasia
• La información de BioMarin actualizada sobre el desarrollo del BMN-111
• BioMarin anuncia resultados del estudio de fase 1 con BMN-111
• Tratando la acondroplasia: Los tests con el BMN-111 en ratas
• Tratando la acondroplasia: conceptos y prejuicios relacionados con las potenciales terapias en desarrollo    
• Biomarin: actualización de la información sobre el estudio del desarrollo clínico de niños con acondroplasia
• Nuevas evidencias del mecanismo de acción del CNP en la via del FGFR3  

Biomarin atualiza a situação do BMN-111 em teleconferência

Atraso no desenvolvimento

A Biomarin apresentou hoje uma teleconferência para anunciar os resultados financeiros do segundo trimestre de 2013 (link para a apresentação em inglês). Estas conferências são importantes porque permitem que os investidores e outros interessados possam receber informações atualizadas sobre a empresa e costumam ser uma exigência das autoridades às empresas com ações em bolsa de valores. Os apresentadores deram algumas informações sobre o desenvolvimento do BMN-111.

Como os visitantes do blog já devem saber, o estudo de fase 2 estava programado para começar durante este trimestre, depois da Biomarin anunciar resultados positivos obtidos no estudo de fase 1 (link em inglês).

Hoje, porém, durante a teleconferência, a Biomarin disse que o estudo de fase 2 foi colocado em partial clinical hold (interrupção parcial) pela Food and Drug Administration (FDA). Os apresentadores informaram que a agência parece querer mais dados relativos à farmacocinética (estudo do que a droga faz ao corpo) e a dose adequada para crianças com acondroplasia, apesar de ter aprovado o progresso do desenvolvimento de BMN-111 depois do estudo de fase 1. A Biomarin informou ainda que haverá uma nova reunião com a FDA para entender a questão e que a empresa continua confiante em iniciar o estudo de fase 2 durante o último trimestre de 2013 ou no primeiro trimestre de 2014.

Segurança em primeiro lugar

A FDA e outras grandes agências reguladoras vêm  aumentando os requisitos para estudos que envolvem crianças. Por exemplo, no passado, as doses pediátricas para uma nova droga aprovada para adultos eram apenas extrapoladas a partir daquelas dos adultos. Agora, se uma droga experimental poderia ser usada em crianças, testes devem ser realizados antes em uma população pediátrica, antes de ser aprovada para elas.

Quanto ao BMN-111, essa é somente uma suposição pessoal sobre as razões da FDA para colocá-lo on partial hold, já que não tenho nenhuma informação adicional além daquelas fornecidas hoje durante a conferência. Existe a possibilidade de que a FDA poderia estar solicitando que um primeiro grupo de crianças que entrarem na fase 2 façam testes adicionais a serem incluídos no protocolo do projeto, para definir melhor a farmacocinética nesta população, presumindo-se que os testes já não estivessem planejados. Teremos que esperar para ver.

Se você estiver interessado em ouvir as partes da apresentação relevantes sobre o BMN-111, basta clicar no link fornecido acima e ouvir os seguintes segmentos (em inglês): 19:30, 22:30, 25:20; 30:00; 37.35 e 54:55.

Você também pode ler a descrição do estado atual do BMN-111 no comunicado à imprensa (press release, em inglês) publicado pela Biomarin.

Para conhecer mais sobre o CNP e o BMN-111, veja outros artigos relacionados do blog:

• CNP, a primeira potencial terapia farmacológica para acondroplasia
• A BioMarin divulga os resultados do estudo de fase 1 com BMN-111
• O peptídeo natriurético tipo C (CNP) é importante para o crescimento do terço médio da face.
• Tratando a acondroplasia: Os testes com o BMN-111 em camundongos
• Tratando a acondroplasia: conceitos e preconceitos sobre as potenciais terapias em desenvolvimento
• Novas evidências do mecanismo de ação do CNP na cadeia do FGFR3
• A Biomarin atualizou as informações sobre o estudo de desenvolvimento clínico de crianças com acondroplasia

BMN-111 news from July 25th Biomarin conference call

Delay in development

Biomarin has presented the Second Quarter 2013 Financial Results Conference Call today. These conferences are important because allow investors and stakeholders to have updated information about the company and use to be a requirement by authorities for those companies with shares in the stock market. The presenters gave some information about the development of BMN-111. 

As the blog visitors may already know, the phase 2 study was announced to be starting during this quarter after positive results Biomarin obtained in the phase 1 study.

Today, however, during the conference call, Biomarin said that the phase 2 study was put on partial clinical hold by the Food and Drug Administration (FDA). The presenters informed that the agency, although having approved the progress of the development of BMN-111 after the phase 1 study, is looking for more data related to pharmacokinetics (study of what the drug does to the body) and the adequate dose for children with achondroplasia. Biomarin also informed that there will be a new meeting with FDA to understand the needs and that the company remains confident in initiating the phase 2 study during the last quarter of 2013 or the first quarter of 2014.

Safety first

FDA and other major Regulatory Agencies have been increasing requirements for studies involving children. For instance, in the past, pediatric doses for a new drug approved for adults were just extrapolated from those of the adults. Now, if an experimental drug could be used in children, tests would must be performed first in a pediatric population before it could be approved for them.

Regarding BMN-111, this would be only a personal guess about FDA reasons to put it on partial clinical hold since I don't have any extra information besides those given today during the conference call. There is the possibility that FDA could be requesting that a first group of children entering the phase 2 should have additional tests included in the protocol design to better define the pharmacokinetics in this population, presuming that those tests were not already included there. We will have to wait and see.

If you are interested in listening to the BMN-111 relevant parts of the presentation, just click on the link provided above and listen to the following segments beginning at: 19:30; 22:30; 25:20; 30:00; 37:35 and 54:55.

You can also go to the press release published by Biomarin, where it describes the current status of BMN-111 clinical development.

To read more about CNP and BMN-111, you can go to these articles published in the blog:

• CNP, the first potential pharmacological therapy for achondroplasia
• Biomarin announces phase I clinical trial of BMN-111
• Updated information about Biomarin's BMN-111 clinical development
• C-type natriuretic peptide (CNP) is important for midface growth
• Treating achondroplasia: the effects of BMN-111 in mice
• Treating achondroplasia: concepts and misconcepts about the potential therapies in development
• The mechanism of action of CNP in the FGFR3 pathway showed by a new study      

Interfiriendo en la producción del FGFR3: una estrategia en potencial para tratar la acondroplasia

Traducción: Maria Cristina Terceros

En varios artículos anteriores de este blog revisamos algunos conceptos, tales como: ¿Qué es el DNA? y ¿Cómo proteínas tales como el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos del tipo 3 (FGFR3) son producidas. Sin embargo, como esta vez el tema se refiere exactamente a una estrategia que intenta inhibir la expresión (producción) del FGFR3, creo que vale la pena revisar el tema nuevamente.

El lector debe tener en mente que este texto es como una visión panorámica del tema, con muchos detalles retirados a propósito, para hacer con que sea más fácil de entender. Nosotros hablaremos apenas del FGFR3 y de los condrocitos de la placa de crecimiento, ya que las reacciones pueden darse de manera ligeramente diferente en otras condiciones o tejidos del cuerpo.

Para algunos de los lectores que siguen este blog, el texto puede hasta parecer repetitivo, con informaciones ya conocidas. Sin embargo, cuando el tema ya fue visto anteriormente, intento incluir algunos detalles extras, ya que así, juntos, seremos capaces de aumentar nuestro conocimiento. Y, finalmente, para este texto prepare un glosario simple localizado antes de las referencias. Las palabras en itálico recibieron una explicación corta y, si el texto puede llegar a parecer difícil de ser entendido, espero que ayude en algo. Algunos de estos términos también tienen links (enlaces) para otros sites (páginas web) que contienen más información sobre ellos.

 Cómo es hecho el FGFR3

Revisamos este proceso en una serie de tres artículos publicados al inicio de 2012 y se los puede encontrar presionando en el sector Español en lo alto de la página. Busca los artículos que mencionan producción de FGFR3 y el mundo del RNA.

En resumen

El FGFR3 es una proteína activa (una enzima), una gran molécula hecha de otras más pequeñas llamadas aminoácidos. Piensa en el FGFR3 como si se tratase de una larga cadena de bloques pequeños de Lego (aminoácidos), cada uno de ellos teniendo cargas eléctricas distintas. Cuando se llega a la estructura final del bloque, esta enzima receptora obtiene sus propiedades eléctricas funcionales. Sin embargo, fabricar una enzima funcional depende de un largo proceso de montaje.

El DNA es una especie de cofre donde están guardadas todas las instrucciones necesarias para crear proteínas. Cuando el condrocito recibe una señal química instruyendo a la célula a producir más FGFR3, un proceso multipasos comienza abriendo el cofre.

En primer lugar, factores de transcripción se unen a determinados trechos del DNA antes del punto donde el gen FGFR3 está ubicado. Cuando un factor de transcripción hace eso, otras proteínas nucleares locales son activadas y forman un complejo que comenzará a “leer” la secuencia del gen (transcripción) para producir una cadena de RNA que muestra como en un espejo lo que está escrito en el DNA. Esta cadena de RNA es denominada pre RNA mensajero, o simplemente pre-mRNA. Se puede ver estos videos de corta duración (animación 1 y animación 2, ambos en inglés) para tener una idea de cómo la transcripción funciona.

La cadena de RNA creada en el proceso de transcripción contiene toda la información existente en la secuencia del DNA del gen, de manera que posee, no solamente las secuencias de nucleótidos que van a dar lugar a las proteínas (llamadas de exones), pero también aquéllas que son hechas de secuencias no codificantes (llamadas de intrones). De esta manera, antes de que el mRNA pueda ser leído y traducido en una proteína, necesita ser liberado de esas partes que no contienen informaciones útiles.

Después de este paso, el mRNA maduro es dirigido hacia el citoplasma donde se unirá a otro conjunto de proteínas, dentro de los ribosomas, iniciando el proceso llamado translación, que conducirá a la producción del FGFR3.

Este corto-metraje animado bastante interesante de la Revista Nature nos ayudará a comprender el proceso de traslación. Prestemos atención a los últimos 20 segundos. Las pequeñas moléculas que se unen al mRNA en el ribosoma portan el aminoácido correcto, de acuerdo con la secuencia de nucleótidos del mRNA. ¿Ya te diste cuenta que parecen tenedores de tres puntas? Existe un motivo para eso. Cada aminoácido es elegido de acuerdo con grupos constituidos por tres nucleótidos, conocidos como codones.

En la acondroplasia, una alteración de un único nucleótido de uno de esos codones de la cadena del gen FGFR3 (ubicado en la posición 1138) provoca el cambio de un aminoácido en la posición 380 de la proteína FGFR3. Esto es suficiente para producir las características clínicas de la acondroplasia. En este artículo anterior del blog hay una explicación más detallada de la mutación que provoca la acondroplasia.

Sin embargo, la transcripción es un proceso altamente controlado y algunos pasos adicionales suceden antes de que el FGFR3 sea producido y liberado para ejercer sus acciones. Uno de esos pasos es realizado por otro tipo de molécula de RNA, denominado micro-RNA, o simplemente miRNA. La acción principal de los miRNAs es de reglamentar la expresión de proteínas y ellos hacen eso uniéndose a secuencias específicas del mRNA, interfiriendo con ellos y así interrumpiendo su lectura en el ribosoma y, consecuentemente, la producción de la proteína. (1) Se supone que la función del miRNA está relacionada con la manutención del equilibrio de la expresión de proteínas que, caso contrario, fuesen producidas continuamente, podrían causar enfermedades. Existe por lo menos un miRNA ya identificado cuyo objetivo natural es el FGFR3. (2)

Terapias potenciales para acondroplasia

Cuando observamos las actuales estrategias potenciales de tratamiento disponibles publicamente para la acondroplasia, podemos concluir que todas se dirigen hacia el receptor después de que él es producido, o contra las reacciones químicas ligadas a la actividad del FGFR3. Esto incluye a los inhibidores de tirosina quinase, CNP, PTH/ PTHrP, aptámeros, péptidos, armadillas de ligante y anticuerpos. Con la posible excepción de la hipótesis todavía no comprobada de que la MK-4 puede inhibir la producción de FGFR3 en condrocitos, ninguna de estas estrategias está dirigida contra la producción del FGFR3.

Pero, y si hay alguien en busca de esto? Hace unas semanas, durante una encuesta que realicé mientras escribía el artículo anterior de el blog sobre los aptámeros, descubrí un registro de patentes que de inmediato me llamó la atención.

Interfiriendo con la producción del FGFR3

La empresa estadounidense de biotecnología llamada Marina Biotech patentó un grupo de moléculas concebidas para interferir con la producción del FGFR3, a través del denominado proceso de interferenciade RNA. (2) La interferencia de RNA se muestra en esta vasta animación  producida por la revista Nature.

Visitar la página de la empresa fue un poco frustrante, ya que nada es mencionado en relación a estos compuestos, pero la descripción de la patente contiene informaciones interesantes relacionadas con los tests ya realizados en modelos de cáncer relacionados al FGFR3, en los cuales los compuestos fueron capaces de reducir el crecimiento del cáncer.

Infelizmente, la patente, aunque haya citado siete veces la posibilidad de utilizar este invento como una terapia para la acondroplasia, no muestra cualquier ensayo realizado en un modelo de acondroplasia. Como nada es divulgado, podemos pensar que eso parece más um caso de una terapia en potencial a la espera de ser explorada por un investigador interesado. El mismo caso de los péptidos, armadillas de ligantes y anticuerpos qua analizamos aquí los últimos meses.

El uso de RNA de interferencia contra el FGFR3 es posible y ya fue localizado en algunos trabajos, como en el caso del estudio de los Dres. Guzmán, Pintor e Legeai-Mallet. (3)

La buena noticia es que estamos viendo un número cada vez más grande de opciones terapéuticas tornándose posibles para tests. Eso me hace pensar que, en las palabras de un importante investigador en el campo de la acondroplasia, es probable que en un futuro cercano, el tema no será si habrá una terapia para la acondroplasia, sino cual será la que elegiremos para tratar a nuestros hijos.


Glosario

• Aminoácidos: moléculas con variadas y diferentes propiedades químicas, las cuales son combinadas en secuencias variadas para generar proteínas.

  

• Codón: conjuntos de tres nucleótidos que contienen las informaciones necesarias para identificar el aminoácido correcto durante el armado y montaje de las proteínas. Un cambio de nucleótidos en la posición 1138 del gen FGFR3 conduce a la inserción del aminoácido equivocado en la cadena de la proteína FGFR3 y provoca la acondroplasia.

(de BioGem.Org)

• Condrocitos: las células dentro de los cartílagos de crecimiento, los maestros de crecimiento óseo. En la acondroplasia, debido a la función excesiva del FGFR3 con la mutación G380R, ellos son forzados a reducir sus tasas de multiplicación y de maduración, lo cual a su vez provoca una pérdida significativa del crecimiento del hueso.

•  Exones e intrones: Los exones son las partes de la secuencia del gen que contienen los codones que serán traducidos en los aminoácidos para formar las proteínas. Los intrones son las partes del gen que no poseen codones.

(da Wikipedia)

• Receptor del factor de crecimiento de fibroblastos tipo 3 (FGFR3): una enzima responsable de controlar la velocidad de la proliferación y la maduración de los condrocitos, que funciona como un freno natural. Cuando funciona en exceso debido a una mutación activadora hace que se reduzca el crecimiento del hueso. Acondroplasia, la causa más común de enanismo, es una consecuencia de una mutación activadora de FGFR3.

• Nucleótidos: son las cuatro moléculas básicas que, combinadas, en secuencias de tres (codones), codificarán las informaciones necesarias para la producción de las proteínas.

(De http://cs.boisestate.edu/~amit/teaching/342/lab/structure.html)

• Transcripción: el proceso a través del cual un gen es leído y un RNA mensajero es creado. Es el primer paso principal para que sea producida una proteína.

• Factores de transcripción: proteínas capaces de identificar ciertas secuencias de nucleótidos no DNA para dar inicio a la lectura del gen.

• Translación: éste es el procedimiento a través del cual una secuencia de nucleótidos presentes en la cadena del mRNA es traducida a una secuencia de aminoácidos, creando una nueva proteína.

• Trechos del DNA antes del punto de inicio del código del gen (upstream sites): ellos significan secuencias de nucleótidos, localizadas antes de la secuencia del gen. Existen por lo menos dos de esas regiones localizadas antes de la secuencia de genes, las promotoras (promoter) y las potencializadoras (enhancers) y ellas son muy importantes para permitir la expresión del gen, como faroles para el complejo de proteínas que irá a leer el gen (ver texto).

Referencias

 1. Gibson G and Asahara H. microRNAs and cartilage. J Orthop Res. 2013 Jun 10. doi: 10.1002/jor.22397. [Epub ahead of print].

2. Oneyama C et al. MicroRNA-mediated downregulation of mTOR/FGFR3 controls tumor growth induced by Src-related oncogenic pathways. Oncogene 2011;30:3489 501.

3. Marina Biotech Patent WO 2011139842 A2. Nucleic acid compounds for inhibiting fgfr3 gene expression and uses thereof.

4. Guzman-Aránguez A, Legeai‐Mallet L, Pintor J. Fibroblast growth factor receptor 3 inhibition by small interfering RNAs in achondroplasia. Anales Real Acad Nac Farm 2011; 77(1).

The Blog has now a Glossary Page - Nova página de Glossário do Blog

I have just added a glossary page to the blog, putting together definitions for several technical terms often used in the articles of the blog. I hope it will be useful for the visitors!

Acabei de introduzir a página Glossário ao Blog Acondroplasia - Achondroplasia. Espero que seja útil ao visitante!