Re-utilización de viejos remedios: ¿hay oportunidad para la acondroplasia?

Traducción: Google Translator, con revisión del Autor.

Remedios antiguos, nuevos usos

Con el aumento exponencial en el descubrimiento de la base molecular de las enfermedades, un sorprendente número de nuevos compuestos para los agentes que las causan se han diseñado y/o creado en las últimas décadas. Sin embargo, de miles de moléculas probadas sólo una pequeña fracción de ellas suelen llegar a la etapa de desarrollo clínico, muchos años después de que se las identificaron en un laboratorio. Entre estos nuevos compuestos que alcanzan la investigación clínica solo otra pequeña fracción puede probar que funciona y es lo suficientemente segura para ser administrada a pacientes reales. Muchos de estos compuestos no dan resultados convincentes y serán abandonados. Usted puede leer más sobre el descubrimiento y desarrollo de medicamentos en este artículo anterior del blog.

La tasa de fracaso es alta y se la considera una de las razones por las que el coste medio del desarrollo de un solo medicamento se estima ahora en más de USD 1 mil millones. (1) Con este gran desgaste en la industria farmacéutica (altos costos versus baja productividad), se han diseñados nuevos programas para ayudar a aumentar el descubrimiento y desarrollo de fármacos.

Re-utilización

Uno de los programas que tiene recibido cada vez más atención últimamente es la recuperación o la re-utilización de drogas antiguas. (2,3) La estrategia consiste en analizar los datos adquiridos a partir de trabajos con medicamentos antiguos o abandonados para identificar nuevos usos potenciales de estos compuestos en otras indicaciones clínicas que tienen necesidades no satisfechas, como en el caso de las enfermedades raras. Un buen ejemplo de rescate de medicamentos es el AZT, un medicamento desarrollado para tratar el cáncer, sin éxito, se convirtió en el primer fármaco para tratar la infección del HIV. (4)

Varios esfuerzos se están realizando para muchas enfermedades, especialmente aquellas que no tienen tratamientos eficaces disponibles (por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer). (5) Con una excepción, la de la menatretenona, (MK-4, discutida aquí), sin embargo, nunca he conocido a un solo trabajo con antiguas drogas que podrían tratar la acondroplasia.

Cuando estaba revisando el programa del 11º Congreso de la Sociedad Internacional de las Displasias Esqueléticas (ISDS, International Skeletal Dysplasias Society) para preparar el artículo anterior del blog sobre las últimas pruebas que se presentaran allí con el BMN-111, he identificado un estudio mirando exactamente a las ventajas de la estrategia de re-utilización. El estudio por Matsushita et al. (6) describe testes realizados en cultivos celulares de condrocitos y explantes óseos, que tenían un receptor del factor de crecimiento de fibroblastos tipo 3 (FGFR3) hiperactivo, con meclizina (o meclozina), un antihistamínico de bajo costo que se utiliza para tratar el mareo y el vértigo. Ellos encontraron que la meclizina inhibió las enzimas en la cascada de señalización del FGFR3, llamadas de external signal-regulated kinase (ERK, quinasa regulada por señal externo, en traducción libre). Habiendo observado resultados positivos, ellos concluyeran el resumen proponiendo el uso de la meclizina para tratar la acondroplasia.

¿Meclizina para la acondroplasia?

El resumen del estudio es prudente al mencionar sólo una atenuación de la señalización de FGFR3. ¿Cómo funciona esta atenuación? Antes de que alguien comienza a pensar que se debe dar meclizina a los niños con acondroplasia, se necesita más información con el fin de permitir un juicio justo sobre el tema. Será bueno saber si los investigadores probaron si alguna otra vía de señalización se ha visto afectada por la inhibición de ERK. La siguiente figura muestra las cascadas pertinentes del FGFR3 en la acondroplasia. La ERK está situado a lo largo de diversas etapas en la cadena de reacciones químicas de FGFR3 y también responde a otras señales originadas por otros receptores.

Figura.

La meclizina pertenece a la familia de piperazinas (en Inglés). En realidad, no es una sorpresa que los fármacos de esta familia podrían tener efectos sobre los receptores de las enzimas de señalización como el FGFR3: la estructura del núcleo de la piperazina se ha explotada para producir otros medicamentos , incluyendo inhibidores de enzimas receptoras activas en el cáncer (por ejemplo, el imatinib).

Sin embargo, se trata de una excelente noticia. Ya hemos hablado del gran desafío para la acondroplasia o cualquier otra enfermedad rara en artículos anteriores del blog. En pocas palabras: el acceso a la terapia.

Piense en esto: los medicamentos para las enfermedades raras suelen ser muy caros, por muchas razones, desde el coste de su desarrollo (como se ha descrito anteriormente en este artículo) para su limitado mercado. De acuerdo con un resumen publicado por Terrapinn - Total Biopharma, el más caro se conoce como Soliris (eculizumab), desarrollado por Alexion. Este es un tipo de anticuerpo desarrollado para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna, a un costo de 600.000 dólares por persona por año. Recientemente, Reuters también publicó un artículo citando una terapia génica para otra enfermedad rara llamada deficiencia de lipoproteína lipasa que debería costar más de USD$1 millón por paciente. (7)

Por lo tanto, si un medicamento de bajo costo, como la meclizina o la menatetrenona, que ya tienen perfil de seguridad y toxicidad conocido, muestra que ejerce acción contra la excesiva actividad del FGFR3 en la acondroplasia, el reto del acceso sería resuelto: la disponibilidad de tratamiento adecuado para todos aquellos que lo necesitan.

Vamos a esperar a la publicación del estudio completo de Matsushita y sus colegas para conocer mejor el efecto de la meclizina en los condrocitos y también ver si han progresado en sus experimentos, con pruebas de modelos vivos de acondroplasia.

Referencias

1. Paul SM et al. How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry’s grand
challenge. Nat Rev Drug Discov 2010; 9 (3): 203-14.

2. National Centers for Advancing Translational Sciences (NCATS). Rescuing and Repurposing Drugs. Accessed on Sep 7, 2013.

3. Food and Drug Administration. A Valuable Resource for Drug Developers: The Rare Disease Repurposing Database (RDRD). Accessed on Sep 7, 2013.

4. Collins FS. Mining for therapeutic gold. Nature Rev Drug Discov 2011 (10):397.

5. Nalr P. Drug repurposing gets a boost as academic researchers join the search
for novel uses of existing drugs. PNAS 2013; 110 (7): 2430–2. (Free access)

6. Matsushita et al. Meclozine facilitates chondrocyte proliferation and differentiation by attenuating abnormally activated fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) signaling in achondroplasia. Presented at the 11th International Skeletal Dysplasias Society Meeting, August 28-31, 2013, Bologna, Italy.

7. Hirschler B. Analysis: Entering the age of the $1 million medicine. Reuters, published on Jan 3, 2013. Accessed Sep 7 2013.