Traducción: Google Translator, con revisión del Autor
Introducción
Un estudio muy interesante que describe una nueva estrategia terapéutica para la acondroplasia se ha publicado el 18 de septiembre . El estudio realizado por el grupo francés liderado por la Dra. Elvire Gouze (1) representa un nuevo enfoque y lo estaremos revisando brevemente aquí.
Sin embargo, con el fin de dejar a entender cómo funciona esta nueva terapia potencial, creo que se merece la pena dar un corto paseo por el mecanismo que causa la acondroplasia. Hay otros artículos en este blog que revisan el tema, pero yo siempre trato de introducir nuevos datos o información, por lo que seguimos aumentando nuestro conocimiento.
Un poco sobre el mecanismo molecular de la acondroplasia
La acondroplasia es causada por un solo cambio (mutación) en la secuencia de gen FGFR3, que genera la proteína que todos conocemos como receptor de factor de crecimiento de fibroblastos del tipo 3 (FGFR3).
El FGFR3 es lo que llamamos una tirosina quinasa receptora (una enzima). Se llama receptor, ya que se coloca a través de la membrana celular de los condrocitos a la "espera" del estímulo apropiado procedente de fuera de la célula (Figura 1). En otras palabras, como un receptor, el FGFR3 "recibe" señales desde el cuerpo, como una antena, y lleva a cabo estas señales al interior de la célula.
Los receptores son bastante específicos y sólo responden a ciertos transmisores. En el caso del FGFR3, sólo algunas moléculas llamadas factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) serán capaces de encender la antena. De hecho, trabajos previos han encontrado que el FGFR3 tiene algunos clientes "preferenciales" (los investigadores llaman ligantes). A partir de una familia de 23 FGFs, parece que el FGF9 (2) y el FGF18 (3) son los principales ligantes de activación de la antena FGFR3.
Figura 1. El FGFR3 está situado a través de la membrana celular listo para recibir señales de los FGFs.
Introducción
Un estudio muy interesante que describe una nueva estrategia terapéutica para la acondroplasia se ha publicado el 18 de septiembre . El estudio realizado por el grupo francés liderado por la Dra. Elvire Gouze (1) representa un nuevo enfoque y lo estaremos revisando brevemente aquí.
Sin embargo, con el fin de dejar a entender cómo funciona esta nueva terapia potencial, creo que se merece la pena dar un corto paseo por el mecanismo que causa la acondroplasia. Hay otros artículos en este blog que revisan el tema, pero yo siempre trato de introducir nuevos datos o información, por lo que seguimos aumentando nuestro conocimiento.
Un poco sobre el mecanismo molecular de la acondroplasia
La acondroplasia es causada por un solo cambio (mutación) en la secuencia de gen FGFR3, que genera la proteína que todos conocemos como receptor de factor de crecimiento de fibroblastos del tipo 3 (FGFR3).
El FGFR3 es lo que llamamos una tirosina quinasa receptora (una enzima). Se llama receptor, ya que se coloca a través de la membrana celular de los condrocitos a la "espera" del estímulo apropiado procedente de fuera de la célula (Figura 1). En otras palabras, como un receptor, el FGFR3 "recibe" señales desde el cuerpo, como una antena, y lleva a cabo estas señales al interior de la célula.
Los receptores son bastante específicos y sólo responden a ciertos transmisores. En el caso del FGFR3, sólo algunas moléculas llamadas factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) serán capaces de encender la antena. De hecho, trabajos previos han encontrado que el FGFR3 tiene algunos clientes "preferenciales" (los investigadores llaman ligantes). A partir de una familia de 23 FGFs, parece que el FGF9 (2) y el FGF18 (3) son los principales ligantes de activación de la antena FGFR3.
Figura 1. El FGFR3 está situado a través de la membrana celular listo para recibir señales de los FGFs.
La activación del FGFR3 se inicia cuando dos FGFs se unen a dos receptores. Con la ayuda de una molécula cercana similar a la heparina, llamada HSPG (heparan sulphate proteoglicans), el complejo formado por los dos FGFR3s y los dos FGFs, llamado de dímero (Figura 2), producirá un reordenamiento de la sección interior de los dos receptores, que conducirán a la transferencia de algunos iones de fósforo (estoy simplificando), con la posterior transferencia de energía. Este es el comienzo de lo que llamamos la cascada o vía de señalización (Figura 3). Una tras otra, otras proteínas vecinas serán atraídas y dirigirán aún más la señal química a otras hasta que la señal es conducida al núcleo celular. (4)
Figura 2. El dimmer FGF - FGFR (desde el sitio web de Dr. Moosa Mohammadi Lab).
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| http://www.med.nyu.edu/mohammadi/LabPage/mv2.html |
En condiciones normales, el dímero no durará mucho tiempo. Hay sistemas de detección de moléculas activadas que las conducen para su reciclaje o desintegración. Trabajan como sistemas de control para mantener las reacciones químicas celulares en equilibrio.
Figura 3. FGFR3 cascada de señalización.
Figura 3. FGFR3 cascada de señalización.
FGFR3 y la acondroplasia
FGFRs son proteínas clave en el desarrollo del bebé en el útero. Después del nacimiento sin embargo, aunque el FGFR3 está producido por varios tipos de células en el cuerpo, parece que el papel principal de este receptor es en la regulación del crecimiento de los huesos. Básicamente, el FGFR3 es producido por los condrocitos situados en regiones muy especiales que se encuentran en las extremidades de los huesos largos y en los otros huesos del cuerpo, también, que se denominan placas de crecimiento.
En condiciones normales, actuando conjuntamente con otras proteínas y agentes, el FGFR3 controla cómo los condrocitos proliferan, maduran y dan espacio para la formación del nuevo hueso. En este complejo concierto el FGFR3 es un freno natural, reduciendo la capacidad de los condrocitos para multiplicar y madurar.
Sin embargo, en la acondroplasia, la distintiva mutación G380R del FGFR3 hace el dímero más estable, activo durante períodos más largos. Esto es suficiente para "sobrecargar " el núcleo de la célula con señales que "dicen": pare, no se multiplique. Esta excesiva señalización es la causa de la detención del crecimiento óseo que vemos en la acondroplasia.
Parar el receptor workaholic
Desde que el blog ha comenzado hemos revisado una gran cantidad de posibles estrategias para vencer el FGFR3 super activo. Usted puede encontrar más información sobre ellos siguiendo los enlaces que aparecen en la parte superior de esta página, de acuerdo a su idioma preferente. Así, un gran número de posibles tratamientos están sobre la mesa, a espera de inversión. El estudio realizado por García et al. es sólo la más reciente publicado. Vamos a repasar los puntos clave de este estudio.
LA captura de factores de crecimiento de fibroblastos (FGF)
El concepto presentado por el Dr. Gouse y su grupo es que si hacemos una forma libre de FGFR3 disponible para unirse con sus ligantes entonces menos de estos ligantes se acoplan al FGFR3 fijo (el FGFR3 situado a través de la membrana) para generar la cascada de señalización. Por el contrario, desde que el FGFR3 libre no está conectado a las otras proteínas intracelulares que responden a su activación, la señal no se transmite en absoluto. Si no se transmite la señal entonces los efectos negativos del FGFR3 en la placa de crecimiento en los condrocitos cese y las células pueden multiplicarse libremente, restaurando el ritmo de crecimiento.
Hablamos de una estrategia similar hace unos meses en este artículo, en la cual los investigadores crearon una molécula que forma parte del FGFR1 y parte de un anticuerpo, llamada GSK3052230 (antigua FP- 1039), que estudiaron en varios modelos de cáncer en los quales los FGFRs son agentes importantes. Este compuesto fue capaz de evitar que la célula cancerosa se beneficiarse de la activación de FGFR. (5) Es importante destacar que los estudios con este compuesto han encontrado que los ligantes que muestrearon mayor susceptibilidad eran exactamente el FGF9 y el FGF18.
En el estudio de García y sus colegas trabajaron con una copia soluble del FGFR3 humano (sFGFR3), que se inyectó dos veces a la semana en los animales jóvenes en crecimiento, con la misma mutación G380R en FGFR3, teniendo así los patrones de acondroplasia similares (como los huesos largos cortos, cráneo redondeado, estenosis espinal, etc).
Se observaron respuestas en huelga en todos los parámetros medidos. La duración del tratamiento fue de tres semanas, y ratones expuestos a sFGFR3 parecían tener una aparente recuperación total de crecimiento (al menos en la dosis más alta probada) (Figura 4).
Figura 4. Ratones FGFR3 G380R+ tratados y no tratados
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| Desde el artículo de Mitch Leslie, en Science Now |
Examinaron las placas de crecimiento de los animales control (tipo salvaje) y los afectados tratados y no tratados. Ellos encontraron que en los animales afectados tratados hubo una marcada recuperación de la arquitectura normal de la placa de crecimiento. Incluso en los animales de control, hubo un crecimiento adicional en comparación con los animales de control no tratados.
También buscaron evidencia de que el sFGFR3 llega a las placas de crecimiento (recordemos que se cree que las placas de crecimiento son una barrera difícil para las grandes moléculas) y fueron capaces de detectar el sFGFR3 dentro de la placa de crecimiento.
También verificaron si los ligantes esperados (FGF9 y FGF18) se unen a el sFGFR3 y confirmaron que estos ligantes fueron atrapados por el compuesto experimental. Por otra parte, han confirmado además el tipo de efecto ejercido por sFGFR3 que muestra que la cascada clásica del FGFR3, cree que es el responsable de sus efectos en los condrocitos, se inhibió cuando las células de la prueba se expusieron a el sFGFR3 y aquellos ligantes preferenciales.
Por último, los investigadores también examinaron varios órganos y tejidos de los animales sometidos a pruebas y no encontraron signos de toxicidad.
Preguntas
Los resultados son convincentes, la presentación de un compuesto que parece ser, al mismo tiempo eficaz y seguro. Es razonable decir que los investigadores fueron capaces de hacer una prueba de concepto que el compuesto funciona. Sin embargo, no pudimos evitar notar algunos aspectos.
Los expertos evaluaron dos dosis diferentes en los animales (0,25 mg y 2,5 mg). Al revisar las imágenes de los animales en la versión impresa completa del estudio, podemos ver que los animales tratados con la dosis más baja no lograron el mismo tamaño de los animales control. Por el otro lado, el animal afectado tratado con la dosis más grande creció más que el control no tratado (Figura 2 en el artículo completo). Por otra parte, este último animal presenta una columna vertebral más transparente que el control de los animales tratados, de una manera que me recordó el patrón observado en los animales del grupo con exposición continua al CNP en los estudios de Yasoda y colegas. (6)
Para respetar los derechos de autor de las imágenes - sólo publico imágenes aquí que ya están disponibles en la web, siempre citando la fuente - no puedo poner la imagen del ratón japonés aquí, pero los invito a abrir la referencia 6 y a mirar la imagen proporcionada en el artículo. Luego compare los animales tratados (se puede comparar con el animal B en la figura 4). Es posible que, dependiendo de la dosis utilizada, la terapia con sFGFR3 podría dar lugar a un crecimiento excesivo en los animales afectados, de la misma manera que la carga continua de CNP parece hacer, al menos en ratones.
Aunque los investigadores han mostrado alguna evidencia de que el sFGFR3 trabaja atrapando el FGF9 y el FGF18, esto debe investigarse más a fondo. Dado que la interacción entre el FGF, FGFR3 y el HSPG demanda que deben estar todos en la misma zona, es importante entender el mecanismo exacto por el cual el sFGFR3 está trabajando. Cuando hubo la divulgación de las primeras pruebas con el GSK3052230/FP-1039, Dr. Musa Mohammadi, un experto en el campo de las interacciones moleculares FGF-FGFR, mencionó que la captura de ligantes podría no ser el mecanismo de acción de ese compuesto, pero que él podría estar compitiendo con el receptor natural por los HSPGs. (7) Lo mismo podría estar ocurriendo con el sFGFR3. Sin embargo, esta duda no saca el mérito de este compuesto.
Y, a pensar fuera de la caja, este estudio también da más pruebas de que parece que los estudios anteriores concluyendo que la placa de crecimiento sería una enorme barrera para las moléculas más grandes podrían haber pasado por alto algunos aspectos de la biología de esta estructura. Hemos revisado este tema en este artículo anterior, pero ha habido más pruebas recientemente publicadas que muestran que las moléculas más grandes pueden llegar a los condrocitos dentro de la placa de crecimiento (8; revisado aquí). Buena oportunidad para empezar a revisar estos conceptos.
Conclusión
Creo que los investigadores presentan una potencial y atractiva opción terapéutica para el tratamiento de la acondroplasia. Todavía, aún existe la necesidad de aprender que es la dosis correcta para ser probada, cómo va a afectar a los animales más grandes y cómo el cuerpo se ocupa de ella (cómo se metaboliza y se elimina sFGFR3 ), junto con la realización de pruebas de seguridad adecuadas antes de pensar en las pruebas en seres humanos . Para algunas de estas pruebas es necesario el interés de empresas de biotecnología y/o industrias farmacéuticas. En este aspecto, el otro compuesto usando el concepto de trampa de ligante, el GSK3052230/FP-1039, tiene una ventaja: ya está en la fase 1. (9)
Usted puede disfrutar de la lectura del artículo publicado por Science Now, escrito por Mitch Leslie, que es la fuente de la figura 4 de este artículo y que proporciona una buena cobertura de la investigación con el sFGFR3, incluyendo la opinión de investigadores clave en el campo, tales como el Dr. William Horton.
Por último, un padre diligente de un niño con acondroplasia (autor de el blog Beyond Achondroplasia) encontró otro proyecto relacionado con una forma distinta de FGFR3 soluble, éste se desarrolla en EE.UU., financiado por el NIH. Puede encontrar más información aquí. (10). Sin resultados se han publicado todavía, pero el investigador describe que las pruebas ya realizadas también restauraron el crecimiento del hueso en el modelo animal.
Referencias
También buscaron evidencia de que el sFGFR3 llega a las placas de crecimiento (recordemos que se cree que las placas de crecimiento son una barrera difícil para las grandes moléculas) y fueron capaces de detectar el sFGFR3 dentro de la placa de crecimiento.
También verificaron si los ligantes esperados (FGF9 y FGF18) se unen a el sFGFR3 y confirmaron que estos ligantes fueron atrapados por el compuesto experimental. Por otra parte, han confirmado además el tipo de efecto ejercido por sFGFR3 que muestra que la cascada clásica del FGFR3, cree que es el responsable de sus efectos en los condrocitos, se inhibió cuando las células de la prueba se expusieron a el sFGFR3 y aquellos ligantes preferenciales.
Por último, los investigadores también examinaron varios órganos y tejidos de los animales sometidos a pruebas y no encontraron signos de toxicidad.
Preguntas
Los resultados son convincentes, la presentación de un compuesto que parece ser, al mismo tiempo eficaz y seguro. Es razonable decir que los investigadores fueron capaces de hacer una prueba de concepto que el compuesto funciona. Sin embargo, no pudimos evitar notar algunos aspectos.
Los expertos evaluaron dos dosis diferentes en los animales (0,25 mg y 2,5 mg). Al revisar las imágenes de los animales en la versión impresa completa del estudio, podemos ver que los animales tratados con la dosis más baja no lograron el mismo tamaño de los animales control. Por el otro lado, el animal afectado tratado con la dosis más grande creció más que el control no tratado (Figura 2 en el artículo completo). Por otra parte, este último animal presenta una columna vertebral más transparente que el control de los animales tratados, de una manera que me recordó el patrón observado en los animales del grupo con exposición continua al CNP en los estudios de Yasoda y colegas. (6)
Para respetar los derechos de autor de las imágenes - sólo publico imágenes aquí que ya están disponibles en la web, siempre citando la fuente - no puedo poner la imagen del ratón japonés aquí, pero los invito a abrir la referencia 6 y a mirar la imagen proporcionada en el artículo. Luego compare los animales tratados (se puede comparar con el animal B en la figura 4). Es posible que, dependiendo de la dosis utilizada, la terapia con sFGFR3 podría dar lugar a un crecimiento excesivo en los animales afectados, de la misma manera que la carga continua de CNP parece hacer, al menos en ratones.
Aunque los investigadores han mostrado alguna evidencia de que el sFGFR3 trabaja atrapando el FGF9 y el FGF18, esto debe investigarse más a fondo. Dado que la interacción entre el FGF, FGFR3 y el HSPG demanda que deben estar todos en la misma zona, es importante entender el mecanismo exacto por el cual el sFGFR3 está trabajando. Cuando hubo la divulgación de las primeras pruebas con el GSK3052230/FP-1039, Dr. Musa Mohammadi, un experto en el campo de las interacciones moleculares FGF-FGFR, mencionó que la captura de ligantes podría no ser el mecanismo de acción de ese compuesto, pero que él podría estar compitiendo con el receptor natural por los HSPGs. (7) Lo mismo podría estar ocurriendo con el sFGFR3. Sin embargo, esta duda no saca el mérito de este compuesto.
Y, a pensar fuera de la caja, este estudio también da más pruebas de que parece que los estudios anteriores concluyendo que la placa de crecimiento sería una enorme barrera para las moléculas más grandes podrían haber pasado por alto algunos aspectos de la biología de esta estructura. Hemos revisado este tema en este artículo anterior, pero ha habido más pruebas recientemente publicadas que muestran que las moléculas más grandes pueden llegar a los condrocitos dentro de la placa de crecimiento (8; revisado aquí). Buena oportunidad para empezar a revisar estos conceptos.
Conclusión
Creo que los investigadores presentan una potencial y atractiva opción terapéutica para el tratamiento de la acondroplasia. Todavía, aún existe la necesidad de aprender que es la dosis correcta para ser probada, cómo va a afectar a los animales más grandes y cómo el cuerpo se ocupa de ella (cómo se metaboliza y se elimina sFGFR3 ), junto con la realización de pruebas de seguridad adecuadas antes de pensar en las pruebas en seres humanos . Para algunas de estas pruebas es necesario el interés de empresas de biotecnología y/o industrias farmacéuticas. En este aspecto, el otro compuesto usando el concepto de trampa de ligante, el GSK3052230/FP-1039, tiene una ventaja: ya está en la fase 1. (9)
Usted puede disfrutar de la lectura del artículo publicado por Science Now, escrito por Mitch Leslie, que es la fuente de la figura 4 de este artículo y que proporciona una buena cobertura de la investigación con el sFGFR3, incluyendo la opinión de investigadores clave en el campo, tales como el Dr. William Horton.
Por último, un padre diligente de un niño con acondroplasia (autor de el blog Beyond Achondroplasia) encontró otro proyecto relacionado con una forma distinta de FGFR3 soluble, éste se desarrolla en EE.UU., financiado por el NIH. Puede encontrar más información aquí. (10). Sin resultados se han publicado todavía, pero el investigador describe que las pruebas ya realizadas también restauraron el crecimiento del hueso en el modelo animal.
Referencias
1. Garcia S et al.
Postnatal soluble FGFR3 therapy rescues achondroplasia symptoms and
restores bone growth in mice. Sci Transl Med 2013;5:203ra124.
2. Garofalo S et al.Skeletal
dysplasia and defective chondrocyte differentiation by targeted
overexpression of fibroblast growth factor 9 in transgenic mice. J Bone Miner Res 1999; 14 (11): 1909-15. Libre.
3. Davidson D et al. Fibroblast growth factor (FGF) 18 signals through FGF Receptor 3 to promote chondrogenesis. J Biol Chem 2005; 280: 20509-15. Libre.
3. Davidson D et al. Fibroblast growth factor (FGF) 18 signals through FGF Receptor 3 to promote chondrogenesis. J Biol Chem 2005; 280: 20509-15. Libre.
4. Horton W. Molecular pathogenesis of achondroplasia. GGH
2006; 22 (4): 49-54. Libre.
5. Harding TC et al. Blockade of Nonhormonal Fibroblast Growth Factors by FP-1039 Inhibits Growth of Multiple Types of Cancer. Sci Transl Med 2013;5:178ra39.
6. Yasoda A and Nakao K. Translational research of C-type natriuretic peptide (CNP) into skeletal dysplasias. Endocrine J 2010; 57 (8): 659- 66. Libre.
9. Tolcher
A et al. Preliminary results of a dose escalation study of the fibroblast
growth factor(FGF)
“trap” FP-1039 (FGFR1:Fc) in patients with advanced malignancies. 22nd
EORTC-NCI-ACR symposium on molecular targets and cancer therapeutics, November 16-19,
2010. Berlin, Germany. Libre.5. Harding TC et al. Blockade of Nonhormonal Fibroblast Growth Factors by FP-1039 Inhibits Growth of Multiple Types of Cancer. Sci Transl Med 2013;5:178ra39.
6. Yasoda A and Nakao K. Translational research of C-type natriuretic peptide (CNP) into skeletal dysplasias. Endocrine J 2010; 57 (8): 659- 66. Libre.
10. Ghivizzani SC. Delivery of soluble FGFR3 as a treatment for achondroplasia. National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases. 2013; Project Number: 5R01AR057422-04.
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