Traducción de la versión en Portugués: Maria Cristina Terceros
CNP para la
acondroplasia
Un análogo del
péptido natriurético del tipo C (CNP) (BMN-111) está en camino de avanzar hacia
la fase 2 de su desarrollo clínico, para probar que podría ser útil en el
tratamiento de la acondroplasia, la causa más común de enanismo
desproporcional. Éste es el primer abordaje farmacológico para el tratamiento
de la interrupción del crecimiento óseo producido por el exceso de actividad
del receptor del factor de crecimiento de
fibroblastos 3 (FGFR3) en el cartílago de la placa de crecimiento que llega
a alcanzar este hito, este objetivo. Con eso, se puede transformar en la
primera solución para mejorar la salud de los niños afectados por la mutación
en el FGFR3, reduciendo complicaciones clínicas, que son consecuencia del
limitado crecimiento óseo visto en la acondroplasia (comentado aquí).
Sin embargo, el BMN-111 no se encuentra solo. Más recientemente, otros péptidos natriuréticos, relacionados o no al CNP, fueron explorados en algunos estudios. Por ejemplo, en un artículo publicado al principio de este año, los investigadores trabajaron con una molécula fusionada llamada NC-2, hecha con la parte activa del CNP y la parte básica de un anticuerpo. En sus experiencias con un modelo de ratones semejante al de la acondroplasia, ellos descubrieron que el crecimiento del hueso fue restaurado cuando hubo exposición al NC-2 (1; comentado aquí).
Ahora, el trabajo de otro investigador profundamente involucrado en la investigación de los péptidos natriuréticos parece traer más opciones posibles para el tratamiento de la acondroplasia. Pero, antes de comenzar a hablar de la patente sometida por el Dr. David Vesely, vamos a hacer una breve revisión de la familia de los péptidos natriuréticos.
Sin embargo, el BMN-111 no se encuentra solo. Más recientemente, otros péptidos natriuréticos, relacionados o no al CNP, fueron explorados en algunos estudios. Por ejemplo, en un artículo publicado al principio de este año, los investigadores trabajaron con una molécula fusionada llamada NC-2, hecha con la parte activa del CNP y la parte básica de un anticuerpo. En sus experiencias con un modelo de ratones semejante al de la acondroplasia, ellos descubrieron que el crecimiento del hueso fue restaurado cuando hubo exposición al NC-2 (1; comentado aquí).
Ahora, el trabajo de otro investigador profundamente involucrado en la investigación de los péptidos natriuréticos parece traer más opciones posibles para el tratamiento de la acondroplasia. Pero, antes de comenzar a hablar de la patente sometida por el Dr. David Vesely, vamos a hacer una breve revisión de la familia de los péptidos natriuréticos.
La familia de los
péptidos natriuréticos
La familia de
péptidos natriuréticos está compuesta por pequeñas moléculas hechas de cadenas
cortas de aminoácidos y con estructuras semejantes. Los más conocidos de ellos
son el péptido natriurético atrial (ANP), el péptido natriurético tipo B o
cerebral (BNP) y el CNP (figura 1) los cuales, a su vez son productos de tres
genes: el NPPA, el NNPB y el NNPC, respectivamente. Sin embargo, la familia de los NPs tiene
otros compañeros, algunos que no comparten la típica estructura en anillo
(2,3).
Figura 1. Los principales péptidos natriuréticos
Figura 1. Los principales péptidos natriuréticos
 |
A: Las secuencias y
estructuras del péptido natriurético atrial (ANP), péptido natriurético tipo B
(BNP), péptido natriurético tipo C (CNP), el péptido natriurético ventricular
(VNP) y el péptido natriurético Dendroaspis (DNP). El anillo de 17 aminoácidos
se encuentra indicado. B: Representación esquemática de los
pasos de procesamiento involucrados en la generación de
formas circulantes de ANP, BNP y CNP a partir de sus precursores. Modificado de
Takei e Hirose, 2002 y MacGrath y de Negrito, 2005. Fuente: Tota B et al.
2010. |
Proteínas y péptidos
En artículos
anteriores de este blog analizamos cómo las proteínas son creadas, a través de
los dos fenómenos llamados trascripción
y traslación. Básicamente, un
fragmento de DNA conteniendo un gen es “leído” y transcrito (transcripción) a
una cadena de RNA (RNA mensajero, mRNA) en el interior del núcleo de la célula.
Este mRNA es transferido al citoplasma de la célula donde es leído y traducido
(traducción – traslación) a una cadena de aminoácidos, para generar una nueva
proteína o péptido. Ambos, proteínas y péptidos son hechos de aminoácidos,
donde la principal diferencia que existe entre ambos es el número de aminoácidos
que contienen. La proteína también puede ser llamada de polipéptido. Para saber
más sobre transcripción y traslación, se puede visitar este artículo anterior
del blog.
El ANP y sus hermanos
Sin embargo, no es
sorpresa que las cosas no sean tan simples cuando se trata de bioquímica. A
veces A no se transforma simplemente
en B como se describió arriba. Los
científicos están descubriendo que, en un número creciente de casos, un gen
puede tener informaciones para generar más de un producto. Existen genes que
presentan códigos para, por ejemplo, generar una proteína y tipos específicos de
RNAs no ligados al proceso de transcripción, llamados de RNAs no codificantes.
Y existen otros genes, de los cuales el mRNA dará origen a más de un polipéptido,
o a varios péptidos. A veces, el polipéptido resultado de la translación puede
sufrir otro proceso en el cual la molécula es hendida (cortada) en otras
menores. Exactamente esto es lo que sucede con el producto de la transcripción
y traslación del gen NPPA. El
polipéptido que ha resultado de la lectura del gen NPPA es la fuente de cuatro péptidos activos diferentes, siendo el
ANP el más conocido. (3)
Investigadores han identificado que el gen NPPA da origen no solamente al ANP, sino también a los siguiente péptidos: péptido natriurético de larga acción (LANP), vasodilatador (VD, en inglés vessel dilator) y el péptido kaliurético. Como ellos son expresados (producidos) principalmente en células del músculo cardiaco, han sido llamado de péptidos u hormonas cardiacas. Todos ellos tienen efectos semejantes sobre la vascularización, con más o menos potencia para causar vasodilatación y/o diuresis, entre otros efectos relevantes en la hemodinámica.(3)
Investigadores han identificado que el gen NPPA da origen no solamente al ANP, sino también a los siguiente péptidos: péptido natriurético de larga acción (LANP), vasodilatador (VD, en inglés vessel dilator) y el péptido kaliurético. Como ellos son expresados (producidos) principalmente en células del músculo cardiaco, han sido llamado de péptidos u hormonas cardiacas. Todos ellos tienen efectos semejantes sobre la vascularización, con más o menos potencia para causar vasodilatación y/o diuresis, entre otros efectos relevantes en la hemodinámica.(3)
Péptidos cardíacos
contra el cáncer
Sin embargo, estos péptidos han llamado la atención hacia otros varios efectos en otras áreas aparte de la cardiología. El grupo del Dr. Vesely ha explorado los efectos de estos péptidos, y especialmente del VD, en diferentes formas de cáncer, mostrando que ellos tienen la capacidad de inhibir intensamente el crecimiento y de inducir fuertemente la muerte de células cancerígenas.(4)
Entonces, ¿cómo podrían pequeños péptidos como el VD ser útiles para el tratamiento contra el cáncer?
Debemos recordar, a partir de otros artículos relacionados con el CNP de este blog, que, en la acondroplasia, el CNP es un jugador con efectos positivos en el crecimiento óseo, estimulando una cadena de enzimas que cruza con la principal vía de señalización usada por el FGFR3 mutante (Figura 2).
En resumen, el FGFR3 usa por lo menos tres vías de señalización para ejercer sus efectos en los condrocitos, pero parece que la más importante es la de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK).(5) La cascada MAPK es también uno de los mecanismos por medio de los cuales, la mayoría de las células cancerígenas son capaces de multiplicarse y sobrevivir. La señalización del CNP se cruza con una de las enzimas desencadenantes de la vía MAPK, reduciendo o inhibiendo la actividad de la MAPK. Esta acción parece explicar el efecto positivo del análogo del CNP, BMN-111, en el crecimiento óseo.
Los condrocitos, las células centrales de la placa de crecimiento, maestros del crecimiento óseo, son únicos porque los efectos de la vía MAPK en su fisiología son inversos a lo que sucede en todas las demás células. En otras palabras, exceptuando a los condrocitos de la placa de crecimiento, las enzimas MAPK disparan el crecimiento en todos los demás tipos de células, incluyendo las células cancerígenas. (6)*
Sin embargo, estos péptidos han llamado la atención hacia otros varios efectos en otras áreas aparte de la cardiología. El grupo del Dr. Vesely ha explorado los efectos de estos péptidos, y especialmente del VD, en diferentes formas de cáncer, mostrando que ellos tienen la capacidad de inhibir intensamente el crecimiento y de inducir fuertemente la muerte de células cancerígenas.(4)
Entonces, ¿cómo podrían pequeños péptidos como el VD ser útiles para el tratamiento contra el cáncer?
Debemos recordar, a partir de otros artículos relacionados con el CNP de este blog, que, en la acondroplasia, el CNP es un jugador con efectos positivos en el crecimiento óseo, estimulando una cadena de enzimas que cruza con la principal vía de señalización usada por el FGFR3 mutante (Figura 2).
En resumen, el FGFR3 usa por lo menos tres vías de señalización para ejercer sus efectos en los condrocitos, pero parece que la más importante es la de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK).(5) La cascada MAPK es también uno de los mecanismos por medio de los cuales, la mayoría de las células cancerígenas son capaces de multiplicarse y sobrevivir. La señalización del CNP se cruza con una de las enzimas desencadenantes de la vía MAPK, reduciendo o inhibiendo la actividad de la MAPK. Esta acción parece explicar el efecto positivo del análogo del CNP, BMN-111, en el crecimiento óseo.
Los condrocitos, las células centrales de la placa de crecimiento, maestros del crecimiento óseo, son únicos porque los efectos de la vía MAPK en su fisiología son inversos a lo que sucede en todas las demás células. En otras palabras, exceptuando a los condrocitos de la placa de crecimiento, las enzimas MAPK disparan el crecimiento en todos los demás tipos de células, incluyendo las células cancerígenas. (6)*
Figura 2. Vías de
señalización del FGFR3 y del CNP.
El trabajo hecho por
el grupo del Dr. Vesely (4) viene demostrando que los péptidos cardíacos
también pueden inhibir al MAPK en células cancerígenas, usando el mismo
mecanismo del CNP para inhibir al MAPK en los condrocitos de la placa de
crecimiento. De esta forma, si el VD ejerce sus efectos en el câncer de la
misma manera que el CNP causa sus efectos en la acondroplasia, entonces el VD
podría ser usado para tratar la acondroplasia?
¿Vessel Dilator (VD, Vasodilatador) para la acondroplasia?
Este año, el Dr. Vessel sometió una patente (7) en la cual defiende que el VD podría ser una opción para el tratamiento de la acondroplasia. El surgimiento de nuevas estrategias para el tratamiento de cualquier condición es una perspectiva maravillosa. Sin embargo, hay muchas preguntas que necesitan respuestas para permitir una buena evaluación sobre el potencial de este péptido ser usado para rescatar el crecimiento óseo en la acondroplasia. Por ejemplo, a pesar de que el VD y los demás péptidos cardíacos hayan sido descubiertos décadas atrás, hasta el momento no parece que sus receptores celulares específicos hayan sido claramente identificados, si bien hay evidencia de que ellos existen. (3) ¿Por qué esto es importante?
Actualmente, uno de los requisitos para cualquier nuevo compuesto candidato a medicamento, es tener el (los) mecanismo(s) de acción dilucidado(s) (aclarados). Al comprender, desde el inicio, como una determinada molécula funciona, los científicos pueden hacer mejores previsiones sobre su eficacia y seguridad.
El documento de patente describe los resultados de un estudio interesante que exploró los efectos “in vitro” del VD y del CNP en osteoblastos (las principales células del tejido óseo, responsables por la construcción de los huesos).(8) Sin embargo, no menciona si existen otros estudios que exploren los efectos del VD en los condrocitos o en otras células que llevan el FGFR3 mutante, o en modelos de la placa de crecimiento, o en ensayos in vivo en modelos animales de acondroplasia. La propuesta de usar el VD para el tratamiento de displasias esqueléticas es extrapolada de sus mecanismos de acción ya conocidos en otras células.
Concluyendo
Pienso que existen evidencias ya publicadas que podrían señalar al VD como una estrategia terapéutica en potencial para la acondroplasia. Sin embargo, hay necesidad de informaciones más específicas sobre cómo él actúa, o actuaría en los condrocitos, tanto in vitro como in vivo. Será también importante comprender como el VD puede ser usado a largo plazo en niños en crecimiento, dados sus efectos conocidos en la hemodinámica, un tema que no parece ser de importancia crítica para el CNP.
Reconocimiento: La figura 1 mostrada en este artículo fue obtenida a través de una simple busqueda en el Google Images, y és de contenido disponible gratuitamente, de acuerdo al respectivo editor. Se reproduce aquí solamente para fines de ilustración y su fuente fue debidamente citada.
¿Vessel Dilator (VD, Vasodilatador) para la acondroplasia?
Este año, el Dr. Vessel sometió una patente (7) en la cual defiende que el VD podría ser una opción para el tratamiento de la acondroplasia. El surgimiento de nuevas estrategias para el tratamiento de cualquier condición es una perspectiva maravillosa. Sin embargo, hay muchas preguntas que necesitan respuestas para permitir una buena evaluación sobre el potencial de este péptido ser usado para rescatar el crecimiento óseo en la acondroplasia. Por ejemplo, a pesar de que el VD y los demás péptidos cardíacos hayan sido descubiertos décadas atrás, hasta el momento no parece que sus receptores celulares específicos hayan sido claramente identificados, si bien hay evidencia de que ellos existen. (3) ¿Por qué esto es importante?
Actualmente, uno de los requisitos para cualquier nuevo compuesto candidato a medicamento, es tener el (los) mecanismo(s) de acción dilucidado(s) (aclarados). Al comprender, desde el inicio, como una determinada molécula funciona, los científicos pueden hacer mejores previsiones sobre su eficacia y seguridad.
El documento de patente describe los resultados de un estudio interesante que exploró los efectos “in vitro” del VD y del CNP en osteoblastos (las principales células del tejido óseo, responsables por la construcción de los huesos).(8) Sin embargo, no menciona si existen otros estudios que exploren los efectos del VD en los condrocitos o en otras células que llevan el FGFR3 mutante, o en modelos de la placa de crecimiento, o en ensayos in vivo en modelos animales de acondroplasia. La propuesta de usar el VD para el tratamiento de displasias esqueléticas es extrapolada de sus mecanismos de acción ya conocidos en otras células.
Concluyendo
Pienso que existen evidencias ya publicadas que podrían señalar al VD como una estrategia terapéutica en potencial para la acondroplasia. Sin embargo, hay necesidad de informaciones más específicas sobre cómo él actúa, o actuaría en los condrocitos, tanto in vitro como in vivo. Será también importante comprender como el VD puede ser usado a largo plazo en niños en crecimiento, dados sus efectos conocidos en la hemodinámica, un tema que no parece ser de importancia crítica para el CNP.
Reconocimiento: La figura 1 mostrada en este artículo fue obtenida a través de una simple busqueda en el Google Images, y és de contenido disponible gratuitamente, de acuerdo al respectivo editor. Se reproduce aquí solamente para fines de ilustración y su fuente fue debidamente citada.
Referencias
1. Ono K et al. The Ras-GTPase activity of neurofibromin restrains
ERK-dependent FGFR signaling during endochondral bone formation. Hum Mol Genet 2013; 22(15): 3048–62.
2. Tota B et al. Catecholamines, cardiac natriuretic peptides and chromogranin A: evolution and physiopathology of a ‘whip-brake’ system of the endocrine heart. J Exp Biol 2010; 213:3081-103. Acceso libre.
3. Vesely DL. Natriuretic hormones. In: Alpern RJ, Moe OW, Caplan M, editors. Seldin and Giebisch’s, The Kidney: Physiology and Pathophysiology. 5th edition. Elsevier/North - Holland Biomedical Press; Amsterdam: 2013. pp. 1241–1281.
4. Vesely DL. Cardiac hormones for the treatment of cancer. Endocr Relat Cancer 2013;20(3):R113-25. Acceso libre.
5. Horton W. Molecular pathogenesis of achondroplasia. GGH 2006; 22 (4): 49-54. Acceso libre.
6. Krejci P. The paradox of FGFR3 signaling in skeletal dysplasia: why chondrocytes growth arrest while other cells over proliferate. Mut Res 2013; http://dx.doi.org/10.1016/j.mrrev.2013.11.001. * La referencia 6 fue añadida a este articulo el Diciembre 2. Ella ofrece evidencia para la respectiva afirmación en el texto e se puso disponible por el editor de la publicación el Diciembre 1º.
2. Tota B et al. Catecholamines, cardiac natriuretic peptides and chromogranin A: evolution and physiopathology of a ‘whip-brake’ system of the endocrine heart. J Exp Biol 2010; 213:3081-103. Acceso libre.
3. Vesely DL. Natriuretic hormones. In: Alpern RJ, Moe OW, Caplan M, editors. Seldin and Giebisch’s, The Kidney: Physiology and Pathophysiology. 5th edition. Elsevier/North - Holland Biomedical Press; Amsterdam: 2013. pp. 1241–1281.
4. Vesely DL. Cardiac hormones for the treatment of cancer. Endocr Relat Cancer 2013;20(3):R113-25. Acceso libre.
5. Horton W. Molecular pathogenesis of achondroplasia. GGH 2006; 22 (4): 49-54. Acceso libre.
6. Krejci P. The paradox of FGFR3 signaling in skeletal dysplasia: why chondrocytes growth arrest while other cells over proliferate. Mut Res 2013; http://dx.doi.org/10.1016/j.mrrev.2013.11.001. * La referencia 6 fue añadida a este articulo el Diciembre 2. Ella ofrece evidencia para la respectiva afirmación en el texto e se puso disponible por el editor de la publicación el Diciembre 1º.
7. Vesely DL. Method of treating skeletal dysplasias using vessel dilator. Patent US 20130096061 A1. April 18th, 2013. Acceso libre.
8. Lenz A et al. Vessel dilator and C-type natriuretic peptide enhance the proliferation of
human osteoblasts. Pediatr Res 2010; 68(5):405-8. Acceso libre.
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