Tratando la acondroplasia: como estamos?

Traducción: Google Translator, com revisión del Autor

Un poco de información básica

Han pasado veinte años desde la identificación de la causa de la acondroplasia. Ahora sabemos que la acondroplasia es causada por un cambio en la estructura (una mutación) en el gen que contiene la información química para la producción de la proteína conocida como receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR3) (1,2) (Figura 1). Esta proteína reactiva (así también llamada enzima) es responsable por la reducción de la capacidad de un tipo particular de célula, los condrocitos de las placas de crecimiento cartilaginosas, de proliferar (multiplicar) y de hipertrofiar (madurar) (3).

Figura 1. Estructura del FGFR3.

La placa de crecimiento es un tejido delgado y altamente especializado, localizada en ambos extremos de los huesos largos y es responsable por el crecimiento óseo (4) (Figura 2). El FGFR3 es un factor clave para el crecimiento de los huesos, pero no es el único: hay un montón de otros factores químicos y mecánicos que actúan positiva o negativamente para modular el ritmo de desarrollo de los huesos en el cuerpo en crecimiento (5). Por lo tanto, cualquier interrupción en esta compleja red puede comprometer el crecimiento óseo normal. ¿Por qué es importante saberlo? Porque cuando estamos tratando de encontrar terapias para la acondroplasia debemos prestar atención a los mecanismos de acción de los fármacos: no queremos usar una droga que puede bloquear el FGFR3, pero también afectar a otros agentes en la placa de crecimiento.

Figura 2. Placa de crecimiento cartilaginosa.

Sabemos que la función natural del FGFR3 en los condrocitos es de reducir la velocidad de su proliferación y maduración, y la mutación causadora de la acondroplasia hace que sea más activo: reacciones químicas dentro de los condrocitos que se activan ligeramente por la enzima normal, se intensifican por la enzima cambiada. Una hipótesis aceptada por algunos investigadores es que estas reacciones químicas hacen que los condrócitos entren en un estado de parálisis, llamado senescencia celular, cuando la célula no muere, pero deja de llevar a cabo la mayor parte de sus funciones normales (6). Con menos condrócitos multiplicando y madurando, el cartílago de crecimiento no llega a su máximo potencial y los huesos crecen menos.

Hemos revisado todos los conceptos anteriormente descritos arriba antes aquí en el blog. Usted puede leer más acerca de cómo los condrocitos trabajan bajo la influencia de FGFR3 en varios artículos anteriores, que se pueden encontrar en su página de idioma preferido accesible en la parte superior de esta página.

Tratando la acondroplasia

¿La acondroplasia se puede tratar? La respuesta es sí, aunque los medios para lograrlo pueden ser difíciles. La acondroplasia tiene algunas características que la convierte en una condición médica ciertamente asequible para el tratamiento desde puntos de vista medico, farmacológico y económico:

1. La mutación del FGFR3 que provoca la acondroplasia es casi siempre la misma en todos los casos: G380R (un aminoácido llamado glicina se reemplaza por una arginina en la posición 380 de la cadena de la proteína) de manera que es altamente predecible. Esto es bastante diferente de otras condiciones causadas ​​por mutaciones genéticas, donde las mutaciones pueden ser impredecibles;

2. Los mecanismos de acción del FGFR3 en condrocitos son ahora bastante bien conocidos, y no ha habido una gran preocupación expresada en la literatura acerca de funciones inesperadas, aunque de vez en cuando se publican nuevas interacciones entre FGFR3 y otras proteínas y su influencia en otras células, tales como los osteoblastos;

Esto es importante desde el punto de vista del desarrollo de medicamentos, debido a que uno de los temas que el investigador de los nuevos medicamentos debe responder es si el objetivo identificado (en este caso, el FGFR3) realmente tiene una relación de causa y efecto con la condición clínica. En otras palabras, tenemos que responder si hay pruebas claras de que el FGFR3 es la causa de la acondroplasia. Claramente, hay muchas pruebas de tal efecto;

3. El FGFR3, un agente muy importante en el desarrollo de una nueva vida en el útero, deja de ser expresado (producido) significativamente por la mayoría de las células del cuerpo después del nacimiento. La principal excepción es exactamente el condrocito de la placa de crecimiento. Este patrón hace el FGFR3 un muy interesante objetivo: el riesgo de un fármaco dirigido contra el FGFR3 producir efectos en otras células o tejidos es bajo;

4. El FGFR3 es una proteína que se puede atacar fuera de la célula, por lo que un fármaco potencial no necesariamente tendría que entrar en el condrocito para bloquear el receptor hiperactivo. Teóricamente, esto hace el FGFR3 una diana más fácil para el desarrollo de fármacos;

5. La población-objetivo tiene una tasa de prevalencia conocida (alrededor de 1 de cada 25.000 nacimientos). La acondroplasia es más frecuentemente causada por un evento espontáneo, lo que técnicamente se denomina mutación de novo. Así, para los desarrolladores de drogas, habrá nuevos pacientes en el futuro;

6. El FGFR3, en su función de regular el crecimiento de los condrocitos, tiene vida útil limitada: la placa de crecimiento se cierra al final de la pubertad, entonces la enzima no es un objetivo par toda vida. Es importante que esto sea entendido por los sistemas de salud / reembolso, los gobiernos y los contribuyentes en general, que necesitan equilibrar el costo potencial de estas terapias en relación con los presupuestos, los costos de salud asociados con la condición clínica si se la deja sin tratar (costos versus beneficios) y el impacto social.

La lista se puede ampliar, pero el objetivo aquí es sólo de enumerar algunos de los temas principales. Ahora, ¿lo que hace la acondroplasia difícil de tratar? Hay por lo menos cuatro preguntas especiales:

1. El condrocito de la placa de crecimiento no es fácil de alcanzar. La placa de crecimiento cartilaginosa es un ambiente denso, cargado eléctricamente y no tiene suministro directo de sangre, por lo que cualquier agente terapéutico tiene que tener la capacidad de tráfico a través de este laberinto para llegar a la meta. Él debe tener el tamaño y las propiedades moleculares apropiadas. Estudios previos han demostrado que las moléculas grandes, como los anticuerpos, podrían no tener esta capacidad, debido a su tamaño. Otros agentes potenciales, como los aptámeros, son frágiles y pueden requerir sistemas de transporte (digamos, como un taxi) para llegar a su destino, pero de nuevo, esto podría comprometer su tamaño final. O bien, en cambios en su estructura, tales como el aplicado en el análogo del péptido natriurético tipo C (CNP) BMN-111.

2. El desarrollo de drogas para bloquear una proteína no es fácil. La tecnología actual incluso ha sido capaz de crear fármacos para inhibir muchas proteínas receptoras, incluyendo el FGFR3. El problema radica en el hecho de que no lo son suficientemente específicos. Varios fármacos que ya están disponibles en la farmacia, en general, han sido diseñados para bloquear un solo punto en la estructura de estas proteínas, localizado dentro de la célula y denominado bolsillos de ATP (el dominio de tirosina quinasa que se ​​representa en la Figura 1). Las estructuras de las proteínas receptoras son muy similares (el que se llama homología), de modo que los fármacos que se dirigen a esta región pueden inhibir múltiples receptores al mismo tiempo. Véase, por ejemplo, el dovitinib, un inhibidor pan-FGFR (inibe todos los 4 FGFRs). Debemos recordar que, cuando se trata a un niño con acondroplasia, inhibir otras proteínas normales en un cuerpo en desarrollo es algo no deseable.

Con un objetivo más difícil de lograr, el riesgo para el descubrimiento y desarrollo de medicamentos aumenta, y esta es una buena razón para que los desarrolladores de drogas no se centren en posibles soluciones terapéuticas para la acondroplasia. De hecho, la investigación en el área es pequeña y por lo general llevada a cabo por académicos y / o investigadores independientes. Como ejemplos, podemos citar los casos de la meclizina y la trampa de ligante sFGFR3.

3. El paciente es un niño. Cuando se trata de buscar soluciones a las enfermedades que afectan especialmente a los niños, el desarrollo de fármacos se hace aún más difícil. Las normas sobre la investigación clínica en los niños, una población especial, son razonables pero también bastante estrictas. Las normas éticas tienen que ser altas. Hoy en día, no es posible deducir la dosis pediátrica de un fármaco a partir de la extrapolación da de un adulto. El desarrollador de medicamentos debe encontrar la dosis pediátrica adecuada mediante la realización de estudios clínicos en niños y, por tanto, los riesgos son mayores.

4. Cuanto menos frecuente la condición clínica que se está tratando, más caro la nueva terapia tiende a ser cuando aprobada. Este hecho es el mayor desafío en términos de acceso al tratamiento para las personas que requieren la nueva terapia. Para las condiciones que tienen tasas de prevalencia similares a las de acondroplasia terapias disponibles vienen fácilmente a más de USD 300 000 por paciente/año.

Actualmente, existe un fuerte debate entre las partes interesadas sobre los precios y el reembolso de medicamentos. La gran pregunta es ¿cómo hacer que el desarrollo de fármacos sea sostenible, y al mismo tiempo nuevas terapias continúen a encontrar su camino a los pacientes que los necesitan? Es natural y muy justo buscar la recompensa por el trabajo bien hecho pero, como un ejemplo de cómo van las cosas, vea la discusión actual sobre el precio de la nueva terapia innovadora para la hepatitis C, el sofosbuvir (7-11). La hepatitis C no es exactamente una enfermedad rara, hay millones de personas en todo el mundo candidatas a el nuevo tratamiento, por lo que la lógica de baja prevalencia vs. alto costo no cabe en este caso.

Las estrategias actuales para el tratamiento de la acondroplasia

Aunque existan desafíos para el desarrollo de una terapia para la acondroplasia, de hecho se están proponiendo y explorando nuevas estrategias, con una de ellas actualmente en desarrollo clínico. Así que vamos a repasar brevemente la información disponible acerca de ellas. Recuerde que usted puede encontrar información más específica acerca de todo lo escrito aquí, en los artículos anteriores del blog.

Meclizina

La meclizina es un antiguo medicamento que se usa hoy en día para el tratamiento de la enfermedad de movimiento. El grupo japonés liderado por el Dr. Ohno comenzó a explorar su potencial de acción en el desarrollo óseo, aprovechando la nueva política regulatoria de se volver a evaluar los medicamentos antiguos para nuevas indicaciones terapéuticas (12). En sus experimentos, observaron que la meclizina fue capaz de reducir la señalización del FGFR3 en condrocitos (Figura 3). Esto es exactamente lo que un medicamento para el tratamiento de la acondroplasia debe hacer. Las pruebas se realizaron en tejido óseo extraído de animales (explantes).

Figura 3. Sitios de acción de meclizina, CNP y los inhibidores de la tirosina quinasa y NF449 A31.

Matsushita M. et al. (2013). PLoS ONE 8 (12): e81569. doi: 10.1371/journal.pone.0081569. Reproducido con fines educativos solamente.

Los autores del estudio en el final de su artículo han dicho que comenzaban a explorar el uso de la meclizina en animales vivos, así que tenemos que esperar los próximos resultados de estas pruebas para verificar el posible uso de meclizina en la acondroplasia.

Si la meclizina probar que funciona en un modelo animal adecuado de acondroplasia, entonces habrá necesidad de explotarla en el contexto clínico. La meclizina tiene al menos dos ventajas importantes sobre los nuevos compuestos. Está disponible en el mercado desde hace décadas y su perfil de seguridad es bastante conocido, aunque las preguntas acerca de la dosis apropiada para la población-objetivo y sobre su uso a largo plazo en los niños aún no se ha respondido. La segunda ventaja es su bajo costo y fácil disponibilidad. Puedes leer más sobre la meclizina aquí.

El sFGFR3 y otras estrategias de trampa de ligante

A finales de 2013, el estudio realizado por investigadores franceses dirigidos por la Dr. Gouze (13) recibió mucha atención en los medios de comunicación de todo el mundo. Este compuesto es una copia del FGFR3 natural, hecha sin la parte que ancla el receptor a la membrana celular (pared) de los condrocitos. En lugar de quedarse atascado en la pared de los condrocitos el sFGFR3 se puede mover libremente. Pero, ¿cómo funciona el sFGFR3?

El concepto es simple y interesante: el FGFR3 no trabaja solo, necesita un FGF (un ligante) para activarlo. Dentro de la placa de crecimiento, los FGFs son polipéptidos que se encuentran en las proximidades de los condrocitos y activan los receptores (los FGFRs) bajo ciertas condiciones. Cómo está flotando libremente en el mismo entorno, el sFGFR3 podría capturar estos FGFs antes de que pudieran llegar al receptor natural en la membrana celular. Por eso, este enfoque se llama una trampa o cebo de ligante (en este caso el FGF).

Los resultados obtenidos con el sFGFR3 son impresionantes y animadores (Figura 4). Sin embargo, como sobrepasar la gran barrera entre el laboratorio académico y la estructura de desarrollo de fármacos del mundo real? Esto requiere que una compañía farmacéutica tome los próximos pasos, una vez que la investigación en curso para el desarrollo clínico genera un importante volumen de trabajo, desde pruebas con la droga en animales más grandes hasta saber con más precisión las características químicas del sFGFR3.

Figura 4. El tratamiento con sFGFR3 rescata el crecimiento en un modelo animal de acondroplasia.

Hay al menos otras dos estrategias de trampa de ligante dirigidas a el FGFR descritas en la literatura, una bajo investigación para el tratamiento de algunos tipos de cáncer en el que los FGFR juegan un papel importante (FP-1039/GSK3052230) (14). Este compuesto se prepara a partir de la fusión de la porción básica de un anticuerpo (porción Fc) con el dominio extracelular del FGFR1 (la parte que se acopla con el ligante). Es relevante que esta molécula mostró bloquear principalmente a los mismos FGFs que se consideran más relevantes en la acondroplasia (FGF9 y FGF18). Este compuesto también tiene una gran ventaja en este momento: ya está en pruebas en humanos en los ensayos clínicos para el cáncer. En este caso, las principales preguntas que necesitan respuestas en la fase preclínica del desarrollo de fármacos ya han sido contestadas. El desarrollador de este compuesto tendría que estar interesado en explorar esta otra indicación potencial.

El tercero se dio a conocer en un registro de patentes y viene de Florida, EE.UU. (15). Dr. Ghivizzani describe un FGFR3 soluble (como el francés sFGFR3) y afirma que se puede utilizarlo para el tratamiento de la acondroplasia. No pude encontrar estudios publicados que exploran esta molécula.

BMN-111 y otros análogos del CNP

En este momento la terapia potencial en investigación más avanzada para el tratamiento de la acondroplasia, la BMN-111 está siendo probada en niños con acondroplasia en un estudio clínico de fase 2. Fase 2 significa que las metas son probar el concepto de tratamiento con el nuevo fármaco (¿realmente funciona?), encontrar la dosis terapéutica más adecuada para las siguientes etapas de la investigación y aprender acerca de la seguridad en el corto plazo. Vea la Figura 3, para entender cómo funciona el BMN-111, un análogo del CNP.

Es muy importante entender que el CNP no bloquea el FGFR3 directamente. Funciona indirectamente mediante la reducción de la activación de la principal cascada química activada por FGFR3 en los condrocitos, la MAPK (quinasa de proteína activada por mitógeno) (Figura 3). No es erróneo inferir que el CNP y el FGFR3 tienen funciones antagónicas en condrocitos. La figura 5, tomada de una de las últimas conferencias públicas de BioMarin, el desarrollador de BMN-111, muestra el diseño del estudio de fase 2.

Figura 5. Fase de estudio 2 del proyecto de BMN-111.

Presentación de BioMarin en la Barclays Global Healthcare Conference, 12 de marzo 2014.

Este estudio de fase 2 se inició en enero y está todavía en curso, de acuerdo con la información disponible en la conferencia celebrada por Wells Fargo y BioMarin el 17 de junio. Esto significa que hasta la fecha no hubo problemas significativos en términos de seguridad.

BioMarin estima que los resultados completos del estudio de fase 2 estarán disponibles en el segundo trimestre de 2015. Si resulta positivo, entonces será necesario confirmar los resultados obtenidos en un estudio de fase 3, más grande y más largo. Dado el rango de tiempo normal requerido para el desarrollo y aprobación de una nueva terapia, si el BMN-111 demostrar ser seguro y eficaz se pudiera estimar que tomará cerca de tres años a partir de ahora para estar disponible a los pacientes.

Recientemente, otro análogo de CNP fue probado en un modelo animal de neurofibromatosis, un trastorno genético que produce coincidentemente el mismo tipo de hiperactividad de la principal cascada química gobernada por el FGFR3 en la acondroplasia (MAPK), y conduce también a un crecimiento óseo limitado (16). Mediante el bloqueo de la cascada MAPK de la misma manera que hace que el CNP (véase la Figura 3), la molécula denominada NC-2 podría ser una opción como terapia para la acondroplasia. Sabemos que está en la cartera de una industria de biotecnología (17). Sin embargo, como se ha utilizado el NC-2 por un investigador independiente, en otro contexto, es razonable suponer que el desarrollador abandonó la investigación con este compuesto (riesgos?).

En conclusión

También hay otros nuevos enfoques publicados en los últimos años. Por ejemplo, al menos dos grupos de investigadores han diseñado péptidos que son capaces de unirse a el exterior del FGFR3 y bloquear su función (18,19). Recientemente, los inhibidores de la tirosina quinasa FGFR3 anti-NF449 (20) y A31 (21) descritos anteriormente, mostraron mejoras en el diseño molecular para una mejor especificidad para el objetivo, pero parece que ya no se están desarrollando. Un investigador de la Florida, EE.UU., ha sugerido que otros péptidos natriuréticos más allá del CNP, tales como el llamado Vessel Dilator (22), se podrían utilizar para tratar la acondroplasia, pero no existen trabajos publicados en modelos animales para confirmar esta hipótesis. La lista es aún más larga, pero voy a parar aquí por ahora. Usted puede explorar el blog para aprender sobre otros enfoques potenciales (tente aptámeros).

Con todas estas nuevas vías de exploración, lo más probable es que no muy lejos en el futuro habrá más de una opción para el tratamiento de la acondroplasia y otros trastornos relacionados. La pregunta ya no será si habrá o no una terapia para la acondroplasia, pero lo que optar por tratar a nuestros hijos.

Espero que esta breve reseña ha sido útil para el lector interesado en la comprensión del estado actual de la investigación en terapias para tratar la acondroplasia.

Referencias

1. Bellus GA et al. Achondroplasia is defined by recurrent G380R mutations of FGFR3. Am J Hum Genet 1995;56(2):368-73. Free access.

2. Rousseau F et al. Mutations in the gene encoding fibroblast growth factor receptor-3 in achondroplasia. Nature 1994;371(6494):252-4. Free access.

3. Foldynova-Trantirkova S et al. Sixteen years and counting: the current understanding of fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) signaling in skeletal dysplasias. Hum Mutat 2012;33:29–41. Free access.

4. Kronenberg HM. Developmental regulation of the growth plate. Nature 2003; 423(6937): 332-6.

5. Lui JC, Nilsson O and Baron J. Recent insights into the regulation of the growth plate. J Mol Endocrinol April 16, 2014 JME-14-002.

6. Krejci P. The paradox of FGFR3 signaling in skeletal dysplasia: why chondrocytes growth arrest while other cells over proliferate. Mutat Res Rev Mutat Res 2014; 759:40-8.

7. Knox R. $1,000 pill for Hepatitis C spurs debate over drug prices. NPR News. Accessed 18th June 2014.Free access.

8. Medecins Sans Frontiers. MSF responds to reports on Gilead pricing for hepatitis C drug sofosbuvir in developing countries. Accessed 18th July 2014. Free access.

9. Hill A et al. Minimum costs to produce Hepatitis C direct acting antivirals. Presented at the 64th Annual Meeting of AASLD, Washington DC, USA, November 2013 [Poster 1097]. Published as: Hill A et al. Minimum production costs of direct acting antivirals, for use in large-scale HCV eradication programmes in developing countries. Hepatology 2013; 58 (suppl.1): 740A. Free access.
10. Waxman HA et al. Congress of the United States. Letter to John C Martin, CEO Gilead Sciences Inc. 2014 Mar 20th. Free Access.

11. Senior M. Sovaldi makes blockbuster history, ignites drug pricing unrest. Nature Biotech 2014; 32 (6): 501-2.  12. Matsushita M et al. Meclozine facilitates proliferation and differentiation of chondrocytes by attenuating abnormally activated FGFR3 signaling in achondroplasia. PLoS ONE 2013 8(12): e81569. doi:10.1371/journal.pone.0081569. Free access.

13. Garcia S et al. Postnatal soluble FGFR3 therapy rescues achondroplasia symptoms and restores bone growth in mice. Sci Transl Med 2013;5:203ra124.

14. Tolcher A et al. Preliminary results of a dose escalation study of the fibroblast growth factor(FGF) “trap” FP-1039 (FGFR1:Fc) in patients with advanced malignancies. 22nd EORTC-NCI-ACR symposium on molecular targets and cancer therapeutics, November 16-19, 2010. Berlin, Germany. Free access.

15. Ghivizzani SC. Delivery of soluble FGFR3 as a treatment for achondroplasia. National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases. 2013; Project Number: 5R01AR057422-04.

16. Ono K et al. The ras-GTPase activity of neurofibromin restrains ERK-dependent FGFR signaling during endochondral bone formation. Hum Mol Genet 2013;22(15):3048-62. 

17. Alexion Pharma International. Compositions comprising natriuretic peptides and methods of use thereof.Patent US 20120164142 A1. Jun, 28th 2012. Free access.

18. Jin M et al. A novel FGFR3-binding peptide inhibits FGFR3 signaling and reverses the lethal phenotype of mice mimicking human thanatophoric dysplasia. Hum Mol Genet 2012; 21(26):5443-55. Free access.

19. Yissum Research Development Company. The original link offering their peptides has been put down. Refer to the following article of the blog to read about this approach:  Treating achondroplasia with peptides specifically against FGFR3.

20. Krejci P et al. NF449 is a novel inhibitor of fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) signaling active in chondrocytes and multiple myeloma cells. J Biol Chem 2010; 285(27): 20644-53. Free access.

21. Jonquoy A et al. A novel tyrosine kinase inhibitor restores chondrocyte differentiation and promotes bone growth in a gain-of-function Fgfr3 mouse model. Hum Mol Genet 2012; 21(4):841-51. Free access.

22. Vesely DL. Method of treating skeletal dysplasias using vessel dilator. Patent US 20130096061 A1. April 18th, 2013.