Introducción
Nature, una de las más renombradas revistas científicas del mundo, ha publicado un convincente estudio realizado por un grupo japonés, en el que estos investigadores exploran el uso de estatinas para el tratamiento de la acondroplasia.(1)
Las estatinas son un grupo de fármacos ampliamente utilizados para bajar los niveles de colesterol en la sangre, con el objetivo de reducir el riesgo de una persona de sufrir un ataque cardíaco o de tener otro ataque en el futuro. Sin embargo, se ha demostrado que las estatinas tienen varios otros potenciales efectos terapéuticos en un número de diferentes situaciones, desde la prevención de cicatrización excesiva en los procesos de curación a efectos positivos en modelos animales de enfermedades, tales como la demencia de Alzheimer.(2)
Otro aspecto de las estatinas es que han demostrado ejercer acciones anti-proliferativas en modelos celulares de cáncer, con algunos investigadores sugierindo que podrían ser incluidas como "complementos" en el tratamiento de enfermedades malignas.(3)
No obstante, la razón por la cual el grupo japonés ha elegido estatinas para testar en su modelo de receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR3) mutante/acondroplasia fue el hallazgo de que las estatinas se han mostrado mejorar la osteoartritis, con posible efectos positivos en condrocitos. (4)
Sin embargo, antes de tomar una mirada en este interesante trabajo de Yamashita y colaboradores, en respecto a los eventuales nuevos lectores, vamos a señalar algunos conceptos sobre el FGFR3 y su modo de acción, para que sea más fácil de entender el tema.
FGFR3 y la proliferación celular
Si usted ha leído otros artículos publicados en este blog probablemente sabe que el FGFR3 es un agente que generalmente promueve el crecimiento celular y la proliferación. La excepción relevante son exactamente los condrocitos que viven en la placa de crecimiento, en el que FGFR3 funciona como un freno natural del crecimiento. En la acondroplasia, el FGFR3 tiene su estructura alterada (mutada) y este cambio hace que sea más activo de lo normal, lo que aumenta la potencia del freno. El resultado es bien conocido: los huesos largos crecen significativamente menos de lo esperado y otras estructuras óseas se ven afectadas también. Es de destacar que, independientemente de la célula o tejido, el FGFR3 utiliza las mismas cascadas de señalización química para ejercer sus efectos. La diferencia no está en el modo de acción del FGFR3, pero en la célula en que está trabajando.
Podríamos pensar en una cascada química ou ruta de señalización como una cadena de dominó (Figura 1).
Figura 1. Empezando una reacción en cadena.
El dedo (un FGF) golpea el primer bloque (FGFR3) y en secuencia, se lleva por el segundo, que a su vez hace lo mismo con el tercero hasta el último de la fila. La Figura 2 representa las principales cascadas químicas dentro de la célula que responden a la activación del FGFR3. Las letras que aparecen en la figura son las siglas para varias proteínas reactivas (o enzimas) que interactúan entre sí para enviar la señal al núcleo de la célula. Estas cascadas químicas son increíbles en el sentido de que lo que está pasando es simplemente la transferencia de cargas eléctricas de una molécula a otra. ¿Cómo saben qué hacer con ellas es algo en que pensar (no tienen GPS, ¿verdad?). Puede encontrar más información sobre este tema en otros artículos del blog.
Figura 2. Las principales cascadas de señalización del FGFR3 (MAPK, PI3K-AKT y JAK-STAT).
Como se mencionó anteriormente, en todas las células, cuando el FGFR3 es activado (encendido, o cargado eléctricamente) dará lugar a las cascadas que se muestran en la Figura 2, que llevarán la carga eléctrica al núcleo celular, que a su vez responderá con otras reacciones químicas llevando a la multiplicación celular. La excepción es el condrocito que vive dentro de la placa de crecimiento del cartílago, en el que sucede lo contrario, cuando se activa el FGFR3, el núcleo responde deteniendo la maquinaria de proliferación.
Ahora, mira esta ilustrativa animación (14 min, en inglés) proporcionada por Cold Spring Harbor Laboratory, para ver cómo una cascada de señalización podría funcionar en el nivel molecular:
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| DNA Learning Center, Cold Spring Harbor Laboratory |
El control de la señal
FGFR3 es sólo uno de los muchos estimuladores de crecimiento presentes en la superficie celular. Usted puede recordar de otro artículo aquí, el FGFR3 es como una antena en el techo de la célula, esperando las señales apropiadas realizadas por los FGF para transmitir el mensaje al núcleo: "crecer". Hay muchos otros factores desencadenantes de crecimiento y se puede imaginar lo que sucedería si todos ellos estaban trabajando sin parar. Las células y los tejidos crecerían indefinidamente causando un montón de problemas. Hablando groseramente, el cáncer es así, las células enfermas pierden sus sistemas de control, o los desactivan, y comienzan a proliferar en la voluntad.
Entonces, ¿cómo se obtiene el control del crecimiento de las células normales, evitando una célula a enloquecer?
De la misma manera que hay muchos inductores de crecimiento (pense en positivo), también hay inhibidores del crecimiento (el negativo), otras moléculas que el cuerpo produce para equilibrar los positivos. Cada célula se prepara para detener la actividad de una enzima activada, a través de algunos, digamos sistemas de conserje. Cuando el FGFR3 es activado, no sólo atrae a la proteína siguiente en la cascada química clásica (por ejemplo: MAPK), sino que también llama la atención de otras que existen para derribar su actividad. Estos sistemas de compensación se unen a la molécula activada y, o bien hacen que sea inactiva de nuevo mediante la dispersión de la carga eléctrica (reciclar) o simplemente llevan a la degradación de la misma.
Así, este parece ser el vínculo entre las estatinas y el FGFR3 visto en el apasionante trabajo de Yamashita et al.: parece que las estatinas probadas fueron capaces de conducir el sistema de limpieza de los condrocitos hacia el FGFR3 activado, provocando su degradación más rápida.
Bueno, ¿cómo podría ayudarnos en la acondroplasia? La mutación del FGFR3 que provoca la acondroplasia no sólo hace la enzima más activa, pero también hace que sea activa durante más tiempo. En el estudio de Yamashita et al., las estatinas fueron capaces de atenuar los efectos de la mutación llevando el FGFR3 a la degradación a través de uno de los sistemas de limpieza celulares llamado vía del proteasoma.
Las estatinas bajo los reflectores
El trabajo de Yamashita et al. tiene al menos un gran avance científico. En lugar de realizar sus principales pruebas sólo en células animales, que es más fácil, utilizaron células madre humanas derivadas de tejido de donantes que llevan las mutaciones de la displasia tanatoforica tipo 1 (TD1) y la acondroplasia. Usted puede recordar que hay otras mutaciones activadoras identificadas en el FGFR3 causando características clínicos más o menos graves. La TD1 es uno de los síndromes más graves vinculados a mutaciones del FGFR3.
Los investigadores también prepararon células madre humanas normales a comportarse como condrocitos y en algunas de ellas implantaron un FGFR3 alterado que lleva la mutación de la acondroplasia (las otras se utilizaron como controles, para permitir las comparaciones). Estas células presentan disfunciones similares a las que vemos en los condrocitos con acondroplasia reales. Cuando expuestas a las estatinas estas células alteradas mostraron mejoría en sus actividades químicas y crecimiento, reaccionando más cerca de lo que hicieron las células normales comparativas. Además, las células madre derivadas de TD1 y acondroplasia fueron expuestas a las estatinas y tuviran su disfunción disminuida.
Los autores también ensayaron una estatina, la rosuvastatina (RSV), en un modelo de ratón de acondroplasia, y hallaran una mejora significativa en el crecimiento de algunos de los huesos más afectados por la mutación (Figura 3).
Figura 3. Efectos de la exposición a la rosuvastatina en ratones control y con acondroplasia.
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| Nature 513,507-511 (25 de septiembre de 2014) doi:10.1038/nature13775. Reproducido aquí sólo con fines educativos. |
Las estatinas para la acondroplasia?
Los autores terminaron proponiendo que las estatinas podrían ser utilizadas en la terapia para la acondroplasia, despues que entienda cual estatina, o estatinas, serían más adecuadas para los niños, y las dosis apropiadas también. Estando en el mercado desde hace décadas, el perfil de seguridad de las estatinas es muy conocido, aunque los datos sobre su perfil de riesgo en los niños es aún escaso. En su estudio, los animales han sido tratados con una dosis que es comparable a la dosis más alta utilizada en la vida real para tratar los niveles de colesterol en humanos adultos y, a esta dosis, el riesgo de toxicidad hepática, renal y muscular es mayor.
En este contexto, hay algunas condiciones genéticas e inflamatorias, como el lupus eritematoso sistémico y la hipercolesterolemia familiar, que conducen a niveles altos de colesterol en los niños, y, en consecuencia, aumentan el riesgo de complicaciones cardiovasculares a edad temprana. Estas condiciones han sido tratadas con estatinas y para evaluar la seguridad de esta familia de fármacos en estos grupos, los investigadores tienen publicado una serie de estudios, opiniones y análisis. (6-8) A pesar de que las dosis utilizadas en estos estudios fueron inferiores a las dosis utilizadas por Yamashita y colaboradores en su trabajo, los resultados de seguridad reportados son tranquilizadores: hasta el momento raramente se han reportado efectos adversos graves en la población infantil tratadas con estatinas.
Pros y contras
Vamos a ver lo que otros expertos en la área han comentado sobre el estudio de Yamashita et al. En la sección de la misma edicón de Nature donde se publicó el articulo del grupo japonés, en la sesión News and Views, Olsen (9) comentó que los resultados mostrados podrían llevar a pensar en el uso de las estatinas para tratar la acondroplasia, pero que mucho cuidado debe ser tomado en consideración para mantener el nivel adecuado de colesterol en los niños que toman estos medicamentos.
En un artículo publicado en la versión online de The Scientist, Yandell (10) entrevistó a algunos de los expertos en la materia. Uno de ellos, Laurence Legeai-Mallet (INSERM Instituto, París), que participó en algunos de los estudios realizados con el BMN-111, el análogo del CNP ahora en ensayos clínicos, señaló que el efecto en el crecimiento óseo no era espectacular, y que el animal modelo utilizado sólo mostró un fenotipo leve (las características de la acondroplasia). Dr. Andrea Superti-Furga, de la Universidad de Lausana, una de las grandes autoridades mundiales en displasias esqueléticas, mencionó que el trabajo era una maravillosa prueba de concepto del uso de estatinas para el tratamiento de la acondroplasia, pero también planteó un montón de preguntas. Usted puede encontrar más información sobre estos y otros científicos en el lado derecho de la página del blog, al hacer clic en sus respectivos enlaces.
Finalmente, parece que las estatinas podrían utilizarse para tratar la acondroplasia, después de los pasos correctos a se tomar antes, tales como entender cómo funciona realmente en la placa de crecimiento del cartílago, cual es la intensidad real del efecto y cuáles serían las consecuencias para otros aspectos de la salud del niño con su uso en grandes dosis durante un largo período de tiempo. Por ejemplo, bajar demasiado los niveles de colesterol con una estatina en un niño podría ser perjudicial para su desarrollo.
Este no es el fin
Un gran aspecto de este estudio es el rescate de una antigua familia de fármacos para reutilizarla para una nueva indicación clínica. Lo mismo se ha hecho con la meclizina, un medicamento utilizado para el mareo que se ha demostrado promover el crecimiento del hueso en un modelo de acondroplasia en otro estudio reciente. (10)
Dos de las principales ventajas clave de estos fármacos "antiguos" son que sus perfiles de seguridad son conocidos en gran parte, y sus costos son bajos. Esto, a su vez, trae otro desafío para el escenario. Para llevar a cabo todas las investigaciones necesarias para permitir que un fármaco llegue al mercado, el investigador debe cumplir con un enorme volumen de pruebas, a partir de la verificación de la reproducibilidad de los resultados, la comprensión del mecanismo de acción de la droga, comprobar su toxicidad, y la más crucial de todas, la realización de testes en los individuos afectados para probar el concepto terapéutico. Este es un camino muy caro para ser seguido y un enorme desafío a ser vencido cuando no hay patente que protege el fármaco y, en consecuencia, la inversión necesaria. Para una enfermedad común estos desafíos serían ya duros, pero para condiciones raras la barrera es de hecho más alta. ¿Quién iba a invertir millones de demostrar que un medicamento antiguo y sin patente podría tratar la acondroplasia o similares condiciones raras? Para que usted tienga otra visión de este tema, los invito a leer este breve artículo (en inglés) por el Dr. Nicolas Sireau, el jefe de la Alkaptonuria Society, médico y padre de dos niños con alcaptonuria, y uno de los líderes más combativos a favor de las enfermedades raras (gracias Inés, Beyond Achondroplasia).
Por último, mientras que un estudio reciente de la Tufts ECDD declaró que un nuevo medicamento podría costar hasta USD 2,6 millones, los Médicos Sin Fronteras (Mecins sans Frontiers) impugne estas cifras diciendo que un medicamento podría desarrollarse con mucho menores costos, digamos que los costos de 4 o 5 jugadores de fútbol top de la Europa.
Para pensar
Hay algunas dudas sobre la capacidad de las estatinas para rescatar significativamente el crecimiento de los huesos en la acondroplasia. Parece que sería necesaria una gran dosis para obtenir resultados, lo que lleva a cuestiones acerca de los riesgos. Pero, ¿y si la dosis necesaria para promover la degradación FGFR3 no és tan grande? ¿Podrían las estatinas ser combinadas con otras drogas, como la meclizina, que tambíen es potencialmente terapéutica en la acondroplasia, para rescatar el crecimiento del hueso? En tal combinación, habría un medicamento para inhibir la cascada de MAPK (meclizine) mientras que el otro estaría acelerando la degradación del FGFR3. Dos mecanismos diferentes de acción para reducir la señalización del FGFR3 para promover el crecimiento de los huesos. ¿Podría esto también permitir dosis más bajas de ambos fármacos? Para responder a todas estas y muchas otras preguntas, la investigación debe llevarse a cabo en primer lugar.
Referencias
1. Yamashita A et al. Statin treatment rescues FGFR3 skeletal dysplasia phenotypes. Nature (17 September 2014) | doi:10.1038/nature13775.
2. Barone E et al. Statins more than cholesterol lowering agents in Alzheimer disease: their pleiotropic functions as potential therapeutic targets. Biochem Pharmacol 2014; 88(4): 605-16.
3. Pisanti S et al. Novel prospects of statins as therapeutic agents in cancer. Pharmacol Res 2014 Oct;88:84-98. doi: 10.1016/j.phrs.2014.06.013. Epub 2014 Jul 5.
4. Yudoh K, Karasawa R. Statin prevents chondrocyte aging and degeneration of articular cartilage in osteoarthritis (OA). Aging (Albany NY). 2010 Dec;2(12):990-8. Free access.
5. Feng S et al. Fibroblast growth factor receptors: multifactorial contributors to tumor initiation and progression. Histol Histopathol (2014) 29: 000-000. Free access.
6. Schanberg LE et al. Use of atorvastatin in systemic lupus erythematosus in children and adolescents.Arthritis Rheum 2012;64(1):285-96. Free access.
7. Vuorio A et al. Statins for children with familial hypercholesterolemia. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jul 23;7:CD006401. Free access.
10. Yandell K. Statins Stimulate Bone Growth? The Scientist 2014. Free access.
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