Tratando a acondroplasia: a história do desenvolvimento do BMN-111

Introdução

De acordo com a Biomarin, o laboratório que desenvolve o BMN-111, o estudo de fase 2 que está atualmente em curso com o primeiro grupo de crianças com acondroplasia terá os resultados publicados até o final do primeiro semestre de 2015, apenas três meses a partir de agora. Vale ressaltar duas outras novidades divulgadas pelo laboratório. A primeira é a atualização das informações sobre o estudo de fase 2 postadas no clinicaltrials.gov, que agora citam um estudo de extensão de longo prazo para as crianças que participam do estudo de fase 2. A segunda é a recentemente publicada história do desenvolvimento da BMN-111, que iremos rever aqui.

 Um olhar sobre o crescimento ósseo

As cartilagens de crescimento (Figura 1) são faixas estreitas de cartilagem localizadas em ambas as extremidades dos ossos longos e são as estruturas responsáveis ​​pela formação e crescimento dos ossos. A placa de crescimento é um tecido denso, eletricamente carregado, sem fornecimento de sangue direto, o que faz com que os nutrientes e todos os outros agentes sejam obrigados a trafegar em meio a uma formidável barreira química  para alcançar os condrócitos, as células mestras do crescimento. Grandes moléculas não são bem-vindas lá.

Figura 1. A placa de crescimento da cartilagem

Dezenas de proteínas, enzimas, peptídeos, hormônios e outros fatores que desempenham papéis importantes na placa de crescimento atuam em conjunto para permitir um ritmo regular e organizado de crescimento ósseo, o qual vai durar até ao final da puberdade quando, em resposta a vários estímulos hormonais, as placas de crescimento se fundirão e os ossos pararão de crescer (figura 2). Estes agentes podem ter ações positivas e negativas que irão contrabalançar os efeitos umas das outras, a fim de permitir que os condrócitos se desenvolvam em um sistema bem organizado para produzir mais osso. Quando todos esses agentes trabalham em equilíbrio, é como uma maravilhosa sinfonia de Mozart.

Figura 2. O destino da placa de crescimento

Quando observamos a placa de crescimento por meio de um microscópio, o que se vê é que a própria placa de crescimento é dividida em um certo número de camadas ou zonas, cada uma delas com condrócitos em vários estágios de desenvolvimento (Figura 3).

Figura 3. Organização da placa de crescimento

Os condrócitos na zona de repouso (resting zone) apresentam poucos sinais de atividade. Respondendo àqueles vários estímulos, eles começam a multiplicar rapidamente (proliferam) e a organizarem-se em pilhas (zona proliferativa). Sempre agindo em resposta a esses agentes, eles param de proliferar e começam a aumentar de volume (zona hipertrófica) e, finalmente, eles são substituídos por osteoblastos (células formadoras de osso), quando a cartilagem começa a calcificar.

A acondroplasia e o bug na sinfonia

Vamos falar um pouco agora sobre os dois agentes que mais nos interessam nesta revisão.

FGFR3

Acondroplasia é causada por uma mutação no gene FGFR3, que codifica (ou carrega a informação para a produção de) a proteína ativa (ou enzima) denominada receptor do fator de crescimento de fibroblastos 3, ou FGFR3. Esta enzima está localizada atravessada na parede celular do condrócito e funciona como uma antena de TV, recebendo sinais do exterior da célula, neste caso, transmitidos por FGFs que se encontram presentes na vizinhança. Quando o FGFR3 recebe um sinal a partir de um FGF, torna-se ativado (ou ligado) e inicia uma reação química em cascata, com a ativação de uma proteína vizinha, que vai ativar uma outra e essa uma terceira e assim por diante, como numa cadeia de dominó (Figura 4). O sinal será levado até ao núcleo da célula e fará com que a célula responda adequadamente. Embora a maior parte dos agentes mencionados acima desempenhe papéis positivos no processo de crescimento do osso, o FGFR3 é um freio natural para o crescimento do osso. Se não houvesse FGFR3, os ossos provavelmente iriam crescer sem controle, causando gigantismo. De fato, a literatura descreve casos em que o FGFR3 está inativado, causando crescimento excessivo (1). Na acondroplasia, a mutação faz com que o FGFR3 seja mais ativo do que o normal ou, em outras palavras, o FGFR3 ativado envia excessivamente sinais para o núcleo da célula. Uma vez que o seu papel natural é de reduzir o ritmo de crescimento do osso, quando está hiperativo, provoca a interrupção do crescimento do osso (eis o bug na sinfonia). Agora, veja a Figura 4 e preste atenção na cascata à direita, que começa com RAS e continua com RAF, MEK e ERK. Estas enzimas formam a chamada via da proteína quinase ativada por mitógeno (mitogen activated protein quinase ou MAPK), que é da maior importância para nossa revisão.

Figura 4. As vias de sinalização do FGFR3

Peptídeo natriurético do tipo C (CNP)

O CNP é um peptídeo produzido naturalmente pelo nosso corpo, assim como sua outras duas principais moléculas irmãs, chamadas ANP e BNP. Os peptídeos natriuréticos já foram revistos em vários artigos do blog, e eu recomendaria este aqui para você ler primeiro. O CNP é produzido por vários tecidos do corpo, mas normalmente não circula no sangue, uma vez que é rapidamente inativado pelas enzimas circulantes. Um dos tecidos onde o CNP tem uma ação preponderante é exatamente a placa de crescimento cartilaginosa. O CNP é produzido na vizinhança dos condrócitos e estas células também produzem o receptor para o CNP, chamado de NPRB (receptor de peptídeo natriurético B) (Figura 5). Quando o CNP se liga ao seu receptor, isto também leva a uma reação química em cascata no interior da célula. O aspecto interessante da cascata do CNP é que ela "cruza" com a cascata MAPK ativada pelo FGFR3, inibindo-a (2). Ao inibir a cascata MAPK, o CNP age como um regulador do efeito do FGFR3 e por isso podemos dizer que eles têm papéis antagônicos na sinfonia do crescimento ósseo. Na verdade, existe uma grande quantidade de evidências de que o CNP tem um papel positivo no crescimento ósseo, fornecida tanto por relatos de casos em que o NPRB tem uma mutação hiperativa levando ao crescimento excessivo (3) ou o oposto, quando ele não está funcionando, causando uma displasia óssea que guarda semelhanças com a acondroplasia (4).

Figura 5. Os sinais do CNP inibem a via da MAPK nos condrócitos da placa de crescimento 

CNP na acondroplasia

Um grupo japonês é responsável por muitas informações sobre a função biológica do CNP na placa de crescimento (5). O grupo liderado por Kazua Nakao desenvolveu uma estratégia em que eles foram capazes de gerar uma produção contínua de CNP em um modelo de rato com acondroplasia. Expostos a grandes volumes de CNP, esses animais não apenas resgataram o fenótipo da acondroplasia, como também mostraram sinais de crescimento excessivo (6). O grupo de Nakao nos mostrou que o CNP poderia ser uma solução para o tratamento de acondroplasia, mas o modelo que eles desenvolveram, em que se podia prever que o CNP teria que ser dado através de uma veia, de forma contínua, não soou prático e / ou viável.

Então, o que aconteceu depois? Vamos ver porque o CNP não pode ser utilizado, de forma prática, para tratar a acondroplasia e os novos desenvolvimentos desta convincente estratégia.

Desenvolvendo análogos do CNP

O CNP é uma molécula constituída de aminoácidos, como as proteínas, mas muito mais curta do que uma proteína típica. Proteínas e peptídeos são frequentemente ativos e provocam reações químicas, de modo que o corpo criou medidas para, em condições normais, controlar a quantidade e tempo que lhes é permitido causar reações químicas. O CNP é uma vítima natural de algumas enzimas que circulam no sangue chamadas de endopeptidases neutras (neutral endopeptidases). O CNP dura apenas dois minutos depois de uma injeção na veia, devido à ação destas enzimas. Ao contrário, o BNP, outro membro da família de peptídeos natriuréticos, tem uma resistência natural à degradação enzimática e circula por mais tempo (e por isso tem um papel relevante em algumas doenças cardíacas e tem sido intensamente explorado neste contexto). Pensa-se que esta resistência é resultado de sua "cauda" mais longa (Figura 6).

Figura 6. Principais peptídeos natriuréticos.

De http://www.heartfailure.com/

Por isso, um curso de ação para alguém pensando em oferecer o CNP para o tratamento de acondroplasia, é desenvolver soluções que permitam a molécula circular mais tempo. Uma maneira de fazer isso é torná-lo mais resistente à degradação enzimática. Essa foi a solução para a molécula chamada NC-2, feita da parte reativa do CNP fusionada à parte básica de um anticorpo (comentada aqui). Esta molécula foi descrita como tendo uma meia-vida de cerca de 20 horas (7), mas parece ter sido abandonada pelo desenvolvedor, possivelmente por ser demasiado grande para a placa de crescimento ou por causa de preocupações sobre segurança / toxicidade.

O BMN-111 é um CNP modificado que apresenta uma "cauda" prolongada e algumas modificações de aminoácidos que o tornaram mais resistente contra as peptidases (8). O resultado prático é que dura até 20 minutos no sangue, após uma injeção subcutânea. Então, vamos ver os testes de laboratório feitos com este análogo do CNP.

O desenvolvimento do BMN-111

O artigo publicado por Wendt et al. (8) descreve muitos dos estudos pré-clínicos (de laboratório) realizados com moléculas relacionadas ao CNP que acabaram por identificar o BMN-111 como o candidato para o desenvolvimento em ambiente clínico. Esta será uma breve visão geral desse artigo.

Em resumo, os pesquisadores aplicaram várias abordagens para alongar ou modificar a estrutura do CNP, sem alterar a sua parte ativa, para ver como as mudanças afetariam sua afinidade com as peptidases. Criaram vários análogos que eram mais resistentes à degradação e, em seguida, começaram a testar se eles seriam capazes de exercer efeitos nas células e na placa de crescimento. Apenas uma parte dessas moléculas mostrou efeitos positivos e continuaram a ser comparadas até os pesquisadores decidirem que apenas um pequeno número de moléculas, incluindo o BMN-111, tinham características adequadas para continuar o desenvolvimento.

Os pesquisadores então testaram estes análogos em ratos saudáveis para ver a extensão do seu efeito na placa de crescimento. Verificou-se que o BMN-111 era o análogo que causava mais efeito no crescimento. A seguir, eles testaram o BMN-111 em um modelo de rato com acondroplasia (fenótipo leve) e observaram que ao final do estudo houve restauração do comprimento dos ossos longos e da distância nasal-anal.

Em sequência, eles testaram o BMN-111 em macacos saudáveis ​​e verificaram que ele tinha o esperado ligeiro efeito em parâmetros cardiovasculares. Também observaram que os animais tratados cresceram mais e mais rápido do que os animais do grupo controle. Testaram ainda a qualidade do osso dos animais tratados e viram que o novo osso formado tinha propriedades fisiológicas normais.

O estudo oferece muito mais detalhes sobre os testes realizados, mas a ideia aqui era lhe dar uma panorâmica de toda a história. Os resultados positivos acumulados verificados pelos pesquisadores, forneceram credenciais para que o BMN-111 pudesse ser testado no contexto clínico, após avaliação pela Food and Drug Administration (FDA).

Em um estudo separado, a Biomarin também testou o BMN-111 em um modelo muito mais grave de condrodisplasias relacionadas ao FGFR3, que se assemelha à displasia tanatofórica humana (9). Neste estudo, o BMN-111 foi capaz de restaurar parcialmente, mas de forma significativa, o crescimento dos ossos nos animais tratados, fornecendo mais evidências para o conceito de utilização do BMN-111 para o tratamento da acondroplasia.

Em 2012, com a aprovação da FDA, a Biomarin realizou um estudo de fase 1 em adultos saudáveis, especialmente para verificar os efeitos cardiovasculares do BMN-111 (NCT01590446). Em vários encontros públicos, a Biomarin informou que o estudo de fase 1 foi realizado sem surpresas, e que eles confirmaram os efeitos leves esperados do BMN-111 sobre a pressão arterial. Os resultados foram submetidos à FDA, que finalmente aprovou o estudo de fase 2 em crianças com acondroplasia (NCT02055157), que começou no início de 2014. Enquanto isso, para permitir comparações adequadas em alguns parâmetros-chave do crescimento, a Biomarin também iniciou um estudo observacional (um estudo sem intervenções farmacológicas), com crianças com acondroplasia, para aprender sobre o seu ritmo de crescimento natural (NCT01603095). A Biomarin já divulgou alguns dos achados clínicos deste estudo, em reuniões públicas (você pode acessar a última aqui, páginas 133 e 134).

Lendo a seção de critérios de inclusão para a participação no estudo de fase 2 no clinicaltrials.gov, aprendemos que a inscrição prévia neste estudo observacional é necessária para se tornar candidato. Isso é importante para permitir que os pesquisadores possam comparar a taxa de crescimento natural antes e após o início da terapia com o BMN-111 no estudo de fase 2.

O estudo de fase 2 com o BMN-111

Como disse no início deste artigo, a Biomarin tem declarado em encontros públicos que os resultados do estudo de fase 2 serão divulgados até o final do primeiro semestre de 2015. Nessas reuniões, o desenvolvedor tem também mencionado que eles estão trabalhando com a FDA, a fim de testar outra dose do BMN-111 no estudo de fase 2 (leia este pequeno artigo anterior do blog). Além disso, o laboratório atualizou recentemente as informações do estudo de fase 2 para incluir um estudo de extensão de longo prazo para essas crianças que participam do estudo. Estes são sinais que nos permitem sugerir que a droga não está mostrando problemas de segurança relevantes e que poderia estar exercendo os efeitos esperados no crescimento ósseo. Teremos de esperar para ver.


Próximo (possível) passo: o estudo de fase 3?

Partindo do princípio de que o estudo de fase 2 com o BMN-111 será bem sucedido, o natural próximo passo, depois dos resultados serem submetidos a FDA, é obter a aprovação para o estudo de fase 3. Um estudo de fase 3 é chave para qualquer composto em desenvolvimento se tornar um medicamento no futuro. Nesta fase, o medicamento será testado para confirmar sua segurança e eficácia em um número maior de voluntários da população afetada. Normalmente, no contexto das condições raras, um estudo de fase 3 exigirá não menos do que 100 voluntários. Pode-se prever que mais centros de pesquisa e, possivelmente, mais países seriam necessários para atingir o número de voluntários necessários para o estudo.

Dado o atual modelo exigido pela FDA para estudos de fase 3, há uma chance de que o estudo tenha um desenho com controle com placebo. Minha opinião pessoal é que esse tipo de desenho poderia ser questionado por razões éticas. Crianças têm um tempo limitado para crescer (é claro), então tê-las incluídas em um estudo com uma droga que já vem mostrando efeitos positivos no crescimento ósseo (novamente, assumindo que o estudo de fase 2 será bem sucedido) pode impor aos voluntários expostos ao placebo uma desvantagem que não poderá ser recuperada mais tarde. 

Embora a resposta para a pergunta do estudo de fase 3 não seja conhecida desde o início: é esta droga segura e eficiente em uma amostra significativa da população afetada ?, em vez de comparar a droga candidata contra placebo, um desenho mais adequado seria o de usar o mesmo aplicado para o estudo de fase 2: comparar a taxa de crescimento individual após o início do tratamento com a registrada antes.

Quanto tempo deve durar um estudo de fase 3 com o BMN-111? Com base na experiência pré-clínica e no desenho do estudo de fase 2 publicado no clinicaltrials.gov, é provável que terá a duração de no mínimo 6 meses. Um estudo controlado com placebo mais longo poderia também ser eticamente questionado pela mesma razão exposta acima.

Bem, isso é apenas uma visão pessoal do que poderá acontecer adiante. Temos de aguardar os resultados do estudo de fase 2 e ver o que realmente acontece. Apenas mais três meses...

Referências

1. Makrythanasis P et al. A novel homozygous mutation in FGFR3 causes tall stature, severe lateral tibial deviation, scoliosis, hearing impairment, camptodactyly, and arachnodactyly. Hum Mutat 2014;35(8):959-63.

2. Yasoda A et al. Overexpression of CNP in chondrocytes rescues achondroplasia through a MAPK-dependent pathway.Nat Med 2004;10(1):80-6.

3. Miura K et al. An overgrowth disorder associated with excessive production of cGMP due to a gain-of-function mutation of the natriuretic peptide receptor 2 gene. PLoS One 2012;7(8):e42180. doi:10.1371/journal.pone.0042180. Free access.

4. Olney RC et al. Heterozygous mutations in natriuretic peptide receptor-B (NPR2) are associated with short stature. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(4):1229-32. Free access.

5. Yasoda A & Nakao K. Translational research of C-type natriuretic peptide (CNP) into skeletal dysplasias. Endocr J 2010;57(8):659-66. Free access.

6. Kake T et al.  Chronically elevated plasma C-type natriuretic peptide level stimulates skeletal growth in transgenic mice. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009;297(6):E1339-48. Free access.

7. Ono K et al.The ras-GTPase activity of neurofibromin restrains ERK-dependent FGFR signaling during endochondral bone formation.Hum Mol Genet 2013;22(15):3048-62. Free access.

8. Wendt DJ et al. Neutral endopeptidase-resistant C-type natriuretic Peptide variant represents a new therapeutic approach for treatment of fibroblast growth factor receptor 3-related dwarfism. J Pharmacol Exp Ther 2015;353(1):132-49. Free access.

9. Lorget F et al. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse model recapitulating achondroplasia. Am J Hum Genet 2012;91(6):1108-14. Free access.

Treating achondroplasia: the history of the development of BMN-111

Introduction

According to Biomarin, the developer of BMN-111, the phase 2 study that is currently ongoing with the first group of kids with achondroplasia, will have it outcomes published by the end of the first half of 2015, just three months from now. It is noteworthy two other news released by the lab. The first one is the updated information posted in clinicaltrials.gov, mentioning a long term extension study for the kids participating in the phase 2 trial. The second is the recently published history of the development of BMN-111, which we will be reviewing here.

 A view of the bone growth

The cartilage growth plates (Figure 1) are narrow cartilaginous layers located in both extremities of the long bones, and are the structures responsible for the bone formation and growth. The growth plate is a dense, electrically charged tissue where there is no direct blood supply, so nutrients and all other agents need to traffic within a formidable chemical barrier to reach the master cells of the growth plate, the chondrocytes. Large molecules are not welcome there.

Figure 1. The cartilage growth plate

Dozens of proteins, enzymes, peptides, hormones and other factors play important roles in the growth plate, acting together to allow a timely and organized rhythm of bone growth that will last until the end of the puberty when, responding to several hormone stimuli, the growth plates will fuse and bones will stop to grow (figure 2). These agents may have positive and negative actions that will counteract the effects of each other in order to let the chondrocytes develop in a well organized system to build more bone. When all these agents work in balance, it is like a wonderful Mozart's symphony.

Figure 2. Fate of the growth plate

When we look at the growth plate through a microscope what we see is that the growth plate itself is divided in a number of layers or zones, each of them with chondrocytes in several stages of development (Figure 3).

Figure 3. Growth plate organization

Chondrocytes in the resting zone have few signs of activity. Answering to those several stimuli, they start to rapidly multiply (proliferate) and organize themselves in piles (proliferative zone). Always acting in response to those agents, they stop to proliferate and begin to enlarge (hypertrophic zone) and finally they are substituted by osteoblasts (bone forming cells) when the cartilage begins to calcify.

Achondroplasia and the bug in the symphony

Let's talk a bit now about the two agents that interest us the most in this review.

FGFR3

Achondroplasia is caused by a mutation in the gene FGFR3, which encodes (or carries the information for the production of) the active protein (or enzyme) called fibroblast growth factor receptor 3, or FGFR3. This enzyme is located across the cell wall of the chondrocyte and functions like a TV antenna, receiving signals from outside the cell, in this case given by FGFs that are present in the neighborhood. When it receives the signal from a FGF, it is turned on and starts a chemical chain reaction in cascade, activating a neighbor protein which will activate another one and this one a third and so on, like in a domino chain (Figure 4). The signal will be carried up to the cell nucleus and will make the cell to respond accordingly. While most of the agents I mentioned above play positive roles in the bone growth process, FGFR3 is a natural brake for bone growth. If there was no FGFR3, bones would probably grow without control, leading to gigantism. In fact, the literature describes cases where FGFR3 is inactivated, causing overgrowth (1). In achondroplasia, the mutation makes FGFR3 more active than normal, or in other words, FGFR3 signals excessively to the nucleus after being activated. Since its natural role is to reduce the bone growth pace, when it is overactive, it causes bone growth arrest. Now, look at the Figure 4 and pay attention to the cascade to the right, which begins with RAS and goes on with RAF, MEK and ERK. These enzymes form what is called the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway, which is of top importance for our review.

Figure 4. The FGFR3 signaling pathways

C-type Natriuretic Peptide (CNP)

CNP is a peptide naturally produced by our body as are other two main sister molecules, called ANP and BNP. The natriuretic peptides have been already reviewed in several articles of the blog, and I would recommend this one for you to read first. CNP is produced by several tissues in the body, but usually doesn't circulate in the blood as it is rapidly inactivated by circulating enzymes. One of the tissues where CNP has a preponderant action is exactly the cartilage growth plate. CNP is produced in the vicinity of the chondrocytes and these cells also produce the receptor for CNP, called NPRB (natriuretic peptide receptor B) (Figure 5). When CNP binds to its receptor, this also leads to a chemical cascade reaction inside the cell. The interesting aspect of the CNP cascade is that it "crosses" the MAPK cascade activated by FGFR3, inhibiting it (2). By inhibiting the MAPK cascade, CNP acts as a regulator of the effect of FGFR3, so we can say that they have antagonistic roles in the bone growth simphony. Accordingly, there is a lot of evidence that CNP has a positive role in bone growth, given both by reports of cases where NPRB has an overactive mutation leading to overgrowth (3) or the opposite, when it is not working, causing a bone dysplasia with similarities with achondroplasia (4).

Figure 5. CNP signals inhibit the MAPK pathway in the growth plate chondrocyte

CNP in achondroplasia

A Japanese group is responsible for a wealth of information about the biological role of CNP in the growth plate (5). The group leaded by Kazua Nakao developed a strategy where they were able to cause continuous production of CNP in a mouse model of achondroplasia. Exposed to large volumes of CNP, those animals not only had rescued the achondroplasia phenotype but also exhibited signs of overgrowth (6). Nakao's group showed us that CNP could be a solution for the treatment of achondroplasia, but the model they developed, in which we could foresee that CNP would have to be given through a vein, continuously, didn't sound practical and/or feasible.

So, what happened then? Let's see why CNP can't be used, in a practical way, to treat achondroplasia and the further developments of this compelling strategy. 

Developing CNP analogues

CNP is a molecule made of amino acids, like proteins, but much shorter than a typical protein. Proteins and peptides are often active and cause chemical reactions, so the body developed measures that, in normal conditions, control the amount and time allowed to them to cause chemical reactions. CNP is a natural victim of some blood circulating enzymes called neutral endopeptidases. CNP lasts only two minutes after an injection in the vein due to the action of those enzymes. On the contrary BNP, another member of natriuretic peptides family, has a natural resistance to those digesting enzymes so it can circulate for more time (and for that it has a relevant role in some cardiac diseases and has been extensively explored in that context). This resistance is thought to be caused by the extended tail of BNP (Figure 6).

Figure 6. Main natriuretic peptides.

From http://www.heartfailure.com/

Therefore, one course of action for someone thinking in giving CNP for the treatment of achondroplasia, is to develop solutions that would allow the compound to circulate longer. A way to do that is to make it more resistant to enzymatic degradation. That was the solution for the molecule named NC-2, made of the reactive part of CNP fused to the scaffold part of an antibody (reviewed here). This molecule was described as having a half-life of ~20hs (7), but it seems it has been abandoned by the developer, possibly because it is too large for the growth plate or because of safety/toxicity concerns.

BMN-111 is a modified CNP bearing an extended tail and some amino acid modifications that made it more resistant against the peptidases (8). The practical result is that it lasts up to 20 minutes in the blood, after a subcutaneous injection. So, let's see the lab tests made with this CNP analogue.

BMN-111 development

The article by Wendt et al. (8) describes many of the preclinical (lab) studies performed with molecules related to CNP that ended up to identify BMN-111 as the candidate for further development into the clinical settings. This will be a brief overview of the article.

In summary, the reseachers applied several approaches to enlongate or modify the CNP structure, without modifying its active part, to see how the changes would affect the affinity of the digesting enzymes. They created several analogues that were more resistant to degradation and then started to test if they were able to exert effects in cells and in the growth plate. Only part of these molecules showed positive effects and were further compared up until the researchers decided that only a small number of molecules, including BMN-111, had appropriate characteristics to continue development.

The researchers then tested these analogues in wild type (non-affected) mice to see the extension of their effect in the growth plate. BMN-111 was found to be the analogue causing more growth effect. They further tested BMN-111 in a mouse model of achondroplasia (mild presentation) and saw that by the end of the study long bone and the nasal-anal lengths were restored.

In sequence, they tested BMN-111 in healthy monkeys and found that it had expected mild effects in cardiovascular parameters. They also found that the treated animals grew more and faster than the control animals. They further tested the bone quality of the treated animals and saw that the new bone formed had normal physiological properties.

The study offers much more detail about the tests performed but the idea here was to give you a snapshot of the whole history. The cumulative positive results the researchers found entitled BMN-111 to be tested in the clinical settings, after evaluation by the Food and Drug Administration (FDA).

In a separate study, Biomarin also tested BMN-111 in a much more severe model of FGFR3-related chondrodysplasias, resembling the human tanatophoric dysplasia (9). In this study, BMN-111 was capable to partially but significantly restore the bone growth in the treated animals, providing more evidence to the concept of using BMN-111 for the treatment of achondroplasia.

In 2012, with FDA approval, Biomarin performed a phase 1 study in healthy adults, specially to check the cardiovascular effects of BMN-111(NCT01590446). In several public hearings, Biomarin informed that the phase 1 study was conducted without surprises, and that they found the expected mild effects of BMN-111 on blood pressure. The results were submitted to FDA, which finally approved the phase 2 study in children with achondroplasia (NCT02055157), which started in the beginning of 2014. In the meanwhile, to allow appropriate comparisons on some key growth parameters, Biomarin also started an observational study (a study with no pharmacological interventions) following children with achondroplasia, to learn about their natural growth pace (NCT01603095). Biomarin has released some of the clinical findings from this study in public hearings (you can access the last one here; pages 133,134).

Reading the inclusion criteria section for the participation in the phase 2 study, we learn that previous enrollment in this observational study is required. This was important to allow the researchers to compare the natural growth rate before and after starting the therapy with BMN-111 in the phase 2 study.

BMN-111 phase 2 study

As I said in the beginning of this article, Biomarin has been declaring in public hearings that the outcomes of the phase 2 study will be released by the end of the first half of 2015. In these meetings, the developer has also been mentioning that they were working with FDA in order to test another BMN-111 dose in the phase 2 study (read this previous short article of the blog). Also, they have recently updated the information of the phase 2 study to include a long term extension study for those kids participating in that trial. These are signs that allow us to imply that the drug is not showing relevant safety issues and that it could be exerting the expected effects in bone growth.

Next (possible) step: the phase 3 study?

Assuming that the phase 2 study with BMN-111 will be successful, then the next natural step, after submitting the results to the FDA, is to get the approval for the phase 3 study. A phase 3 study is key for any compound in development to become a medicine in the future. In this phase the drug will be tested to confirm its safety and efficacy in a larger population of affected volunteers. Normally, a phase 3 study in the rare condition context will require no less than 100 volunteers. One can foresee that more sites and possibly more countries would be required to attain the number of volunteers needed for the study.

Given the current model required by the FDA for phase 3 studies, there is a chance that the study would have a placebo controlled design. My opinion is that this kind of design could be questioned on ethical grounds. Children have limited time to grow (of course), so having them enrolled in a study with a drug that has already been showing positive effects in bone growth (again, assuming that the phase 2 study will be successful) may impose to the volunteers exposed to placebo a disadvantage that could not be recovered afterwards. Although the question to be answered in the phase 3 study is not known from the beginning: is this drug safe and efficient in a significant sample of the affected population?, instead of comparing the candidate drug against placebo, a more adequate design could be to use the same one applied for the phase 2 study: to compare the individual growth rate after the beginning of the treatment with that one registered before.

How long should last a phase 3 study with BMN-111? Based on the pre clinical experience and on the design of the phase 2 study published in clinicaltrials.gov, it is likely it will have to last a minimum of 6 months. A longer placebo-controlled study could again be questioned on ethical grounds, for the same reason exposed above. 

Well, this is just a personal view of what is possibly coming. We will need to wait for the results of the phase 2 study and see what really happens. Only three months ahead...


References
 
1. Makrythanasis P et al. A novel homozygous mutation in FGFR3 causes tall stature, severe lateral tibial deviation, scoliosis, hearing impairment, camptodactyly, and arachnodactyly. Hum Mutat 2014;35(8):959-63.

2. Yasoda A et al. Overexpression of CNP in chondrocytes rescues achondroplasia through a MAPK-dependent pathway. Nat Med 2004;10(1):80-6.

3. Miura K et al. An overgrowth disorder associated with excessive production of cGMP due to a gain-of-function mutation of the natriuretic peptide receptor 2 gene. PLoS One 2012;7(8):e42180. doi:10.1371/journal.pone.0042180. Free access.

4. Olney RC et al. Heterozygous mutations in natriuretic peptide receptor-B (NPR2) are associated with short stature. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(4):1229-32. Free access.

5. Yasoda A & Nakao K. Translational research of C-type natriuretic peptide (CNP) into skeletal dysplasias. Endocr J 2010;57(8):659-66. Free access.

6. Kake T et al.  Chronically elevated plasma C-type natriuretic peptide level stimulates skeletal growth in transgenic mice. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009;297(6):E1339-48. Free access.

7. Ono K et al.The ras-GTPase activity of neurofibromin restrains ERK-dependent FGFR signaling during endochondral bone formation. Hum Mol Genet 2013;22(15):3048-62. Free access.
 

8. Wendt DJ et al. Neutral endopeptidase-resistant C-type natriuretic Peptide variant represents a new therapeutic approach for treatment of fibroblast growth factor receptor 3-related dwarfism. J Pharmacol Exp Ther 2015;353(1):132-49. Free access.

9. Lorget F et al. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse model recapitulating achondroplasia. Am J Hum Genet 2012;91(6):1108-14. Free access.

Tratando la acondroplasia: el derecho de cada uno

Traducción: Google Translator, com revisión del Autor

Introducción

Cada día es un día para aprender algo nuevo. Como mi interés en la acondroplasia es siempre mayor, he ingresado en un pequeño número de grupos relacionados con esta condición genética en Facebook, donde yo siempre estoy aprendiendo. La mayoría de estos grupos, que mantienen discusiones muy ricas o simplemente intercambian experiencias de padres o de personas con enanismo, donde la sabiduría es prevaleciente, es también testigo de discusiones difíciles en relación con las terapias actuales (cirugía) y potenciales (medicamentos bajo investigación) para la acondroplasia. Sin embargo, si bien hay comentarios sinceros y preguntas como: ¿por qué tenemos que tratar algo que es normal? o ella (el niño) es perfecta, es un regalo de Dios son comunes, a veces también podemos ver otro lleno de ira, con pensamientos prejuiciosos como: ¿quieres extinguir la raza? (la persona que declaró este pensamiento se refería a una "raza de enanos") Ese comentario, que he leído esta semana, fue lo que me motivó a publicar este texto.

Se trata de lo que somos

Hay una sola raza, la raza humana. Con todas sus diferentes paquetes de presentación. Muy, muy a menudo, el paquete no es perfecto, pero los defectos vienen en una amplia gama de grados de severidad. A veces es sólo un hemangioma en la piel, o una mala visión porque el formato del ojo no es ideal y no se puede ver a lo lejos (miopía). En raras ocasiones, la imperfección es tan severa que no es compatible con la vida, como en la anencefalia. Además, defectos pueden aparecer más tarde en la vida (y también son extremadamente comunes).

Los seres humanos están evolucionando y aprendiendo a hacer frente, gestionar, tratar y más y más, sanar estas imperfecciones. Hace mucho tiempo, las gafas se inventaron para corregir algunos de los problemas de la vista (Figura 1) y la lente telescópica fue genial herramienta que ayudó a Galileo para desarrollar su teoría heliocéntrica. Pero ahora, no sólo hay millones de gafas de moda y el Hubble, sino también para tratar (y curar) miopía y otros trastornos oculares, la cirugía correctiva es ahora a menudo disponible. O simplemente puedes chorrear gotas para los ojos para tratar el glaucoma.

Figura 1. Gafas en el siglo XV. (De Wikipedia)

 
¿Qué puede uno decir a una persona que define las invenciones o innovaciones o soluciones para el bienestar del ser humano (en este caso en particular, para la acondroplasia) como una amenaza a la raza?

En el siglo pasado, organizaciones fuertes y respetables crecieron en defensa de los derechos sociales y han luchado duro para mejorar las vidas de las personas afectadas por trastornos genéticos que conllevan a un retraso del crecimiento. Surgieran con la aparición de otras organizaciones sociales que defienden los derechos de otras minorías. Estas organizaciones han librado una larga batalla para establecer beneficios para aquellos que tienen que hacer frente a más desafíos en la vida diaria. Muchas décadas pasaron para los americanos de origen africana para lograr los mismos derechos sociales que los demás estadounidenses tenían. La sociedad ahora tiene más conciencia de la diversidad de la raza humana.

Así que cuando una persona viene y dice que terapias para el retraso del crecimiento son una amenaza para la raza, algo está muy mal. Este tipo de argumento va en contra de todo lo que se ha logrado por estas respetables organizaciones.

El Estado de Salud

Hace un año, pensando en las discusiones acerca de por qué deberíamos tratar la acondroplasia o cualquier otra condición o enfermedad que trae sufrimiento a la persona afectada, publiqué el siguiente texto en el grupo Acondroplasia, en Facebook. El sufrimiento aquí se define como cualquier tipo de desafío enfrentado de forma desequilibrada por un individuo afectado de una manera que alguien que no está afectada por esta condición no lo hubiera hecho.

Ha habido mucha controversia en torno a las opciones de tratamiento para la acondroplasia y otras formas de enanismo últimamente. El actual objetivo son las cirugías, como el alargamiento de extremidades, que es una opción viable para aquellos que deciden por él.

La operación de alargamiento no elimina la mutación genética. Así que este no sería el caso de conducir a la desaparición de la diversidad humana. No sería capaz de solucionar todos los problemas de salud que pueden ocurrir en una persona con acondroplasia. Sin embargo, la cirugía puede corregir algunos, como la lordosis lumbar que a menudo puede empeorar la estenosis de la columna vertebral y las piernas en arco, que producen, debido a la presión excesiva en la rodilla, consecuencias conocidas, entre otros beneficios para la salud.

En el contexto de atacar públicamente quienes decidan hacer estas cirugías, los aspectos sociales y psicológicos han sido demasiado a menudo pasados por alto y puestos junto con el aspecto estético para reducir su relevancia.

El estado de salud es algo más que no estar enfermo, tal como se fue definido hace casi 70 años por la Organización Mundial de la Salud:

"La salud es un estado de completo bienestar físico, mental y social y no solamente la ausencia de afecciones o enfermedades".

Es un derecho individual decidir por un camino u otro. Por ejemplo, alguien puede decidir si él / ella va a someterse a una operación para corregir la miopía o continuar el uso de gafas. Alguien puede optar por implantar prótesis mamarias después de una cirugía para cáncer de mama. Se puede argumentar que los procedimientos mencionados arriba son cosméticos en el primer lugar, pero en realidad se dirigen a necesidades que van más allá del mero estado físico de salud.

Alguien puede estar en desacuerdo con una decisión de otro individuo, y esto es también un derecho de cada individuo. Pero ¿por qué alguien ataca tan agresivamente algo que puede traer muchos beneficios (reales o imaginarios) al otro?

Las terapias para la acondroplasia y otras formas de enanismo serán una realidad en la próxima década, y eso es bueno.

Hoy en día, combatiese la operación de alargamiento óseo. Mañana, serán las terapias farmacológicas. Pódese entender que ambos enfoques se dirigen a un objetivo único: mejorar la salud de la persona, en términos generales, la definición de la OMS.

Piense en eso.