Tratando la acondroplasia: BMN-111 y el fenómeno del crecimiento de recuperación

Traducción: Maria Cristina Terceros

Huesos en crecimiento

En las últimas cuatro reuniones públicas, al hablar sobre el programa del BMN-111 para acondroplasia, Biomarin mencionó frecuentemente dos temas importantes: la velocidad del crecimiento y el fenómeno del crecimiento de recuperación (catch up growth). Para el estudio de la fase 2, el cambio en la velocidad de crecimiento ha sido considerado como el principal desenlace de eficacia, aunque ellos también estén acompañando otros parámetros diferentes, como ser cambios en la desproporcionalidad. Biomarín refiere que la velocidad media de crecimiento en niños pre-púberes es de 6 cm/año, y que en niños con acondroplasia, esta media es de 4 cm/año. La expectativa es que, como un efecto de la terapia con el BMN-111, la velocidad de crecimiento en los niños que participaron en el estudio alcance la media "normal" o, en otras palabras, que la velocidad de crecimiento podría aumentar en aproximadamente 50%. Una tasa de crecimiento más elevada que estos 50% sería considerada crecimiento de recuperación, ya que superaría la tasa de velocidad del crecimiento normal.

Teóricamente, el crecimiento de recuperación se da como una respuesta del programa de crecimiento natural, cuando la razón para la restricción del crecimiento es corregida (1,2).

La razón más común de atraso de crecimiento es la desnutrición, y el crecimiento de recuperación se da en niños y animales desnutridos que reciben nutrición adecuada (Figura 1) (1). Él es traducido en una fase de crecimiento acelerado, hasta que el niño alcance el umbral individual dictado por su programa de crecimiento genético y edad. En seguida, el ritmo de crecimiento vuelve a lo normal.

Figura 1. El fenómeno del crecimiento de recuperación en ratas

Efecto de la restricción alimentar y realimentación en la EGP. Ratones SD machos de veinticuatro días de edad fueron liberadas para comer ad libitum (AL), sometidos a la restricción alimentar de 40% durante 11 días (RES) o sometidos a 10 días de restricción alimentar, seguido por un día de realimentación ad libitum (CU). Las flechas indican la altura del EGP. Ampliación 40 ×. EGP = placa de crecimiento de la epífisis. Ref. 1. Copyright © 2015 de los autores; con autorización de MDPI, Basilea, Suiza. Reproducido aquí apenas para fines educativos.

¿Cómo podría ser explicado el crecimiento de recuperación en la acondroplasia?

La causa de la acondroplasia es una mutación en una enzima llamada receptor del factor de crecimiento del fibroblasto 3 (FGFR3), que hace con que sea más activa de lo normal. El FGFR3 desempeña un papel muy importante en el programa de crecimiento natural, actuando como un freno para los condrocitos en la placa de crecimiento. Debido a la mutación, el freno funciona excesivamente, perjudicando el crecimiento normal del hueso. El FGFR3 ejerce sus acciones a través de varias cadenas de reacciones químicas, producidas por otras enzimas clientes dentro del condrocito, y una de ellas, llamada MAPK, parece ser la principal de esas cadenas súper activas en la acondroplasia.

El BMN-111 es análogo de un péptido humano natural llamado péptido natriurético tipo C (CNP). El CNP tiene su propia vía química celular, y funciona reduciendo la actividad de la MAPK (Figura 2) en los condrocitos. Los estudios han mostrado que el BMN-111 funciona de la misma forma (ver este artículo en el blog) (3). Está complemente justificado el decir que el FGFR3 y el CNP tienen papeles antagónicos en los condrocitos de la placa de crecimiento.

A fin de cuentas, ¿cómo sería este crecimiento de recuperación? 

En este ejercicio, vamos a dar al FGFR3 normal un valor para su nivel de actividad. Digamos que, en condiciones normales, el FGFR3 tendría un nivel 5 de actividad y que, en la acondroplasia, su nivel de actividad es de 7 (recuerde, él está trabajando más que lo esperado). En este escenario, si el CNP o su análogo fuese capaz de llevar al FGFR3 de vuelta al nivel 5, entonces podríamos normalizar la velocidad de crecimiento. Ya que el FGFR3 mutante es el único motivo para el retraso del crecimiento en la acondroplasia, la normalización de su actividad podría proporcionar las condiciones para el crecimiento de recuperación.

El BMN-111 fue estudiado en dos modelos animales diferentes de mutaciones del FGFR3. El primero fue un modelo liviano, en el cual el uso del BMN-111 rescató el crecimiento óseo virtualmente a lo normal (3). El segundo modelo era mucho más afectado, con una mutación semejante a aquélla que es la que causa la displasia tanatofórica (TD) en humanos (4). En este modelo semejante a la TD, la terapia con el BMN-111 produjo una mejora significativa en el crecimiento óseo, pero no pudo rescatar el defecto completamente. En una analogía, podríamos decir que el nivel de actividad del FGFR3, fue de 7 en el primer estudio, y de 9 en el segundo. Con el BMN-111, el FGFR3 del primer modelo pudo haber sido llevado a un nivel normal de actividad, y en el segundo modelo, aún habría súper actividad del FGFR3, a pesar de la terapia.

Figura 2. Interacción del CNP y del FGFR3.

Con base en el escenario arriba representado, se puede especular con que el crecimiento de recuperación podría darse en los participantes del estudio de la fase 2 si el BMN-111 estuviese funcionando con una intensidad suficiente para reducir el exceso de actividad de la MAPK, restaurándola a niveles normales.

El FGFR3 influye en una serie de otros agentes que actúan dentro del programa de crecimiento óseo y varios de ellos por medio de la acción de la MAPK. Sin embargo, el defecto en la acondroplasia es único: ningún otro agente tiene problemas. Reforzando lo que acabé de mencionar anteriormente, creo que, en la acondroplasia, el programa de crecimiento (que abarca decenas de esos agentes) está funcionando normalmente, y el FGFR3 sería la única razón para la restricción del crecimiento. Bien, si la actividad del FGFR3 se encontrase bajo control, el programa podría retomar su ritmo natural. Esto podría incluir una fase de rescate para recuperar el atraso en el crecimiento.

La empresa Biomarin viene anunciando que los resultados del estudio de fase 2 serán divulgados el mes de junio. Unos pocos días más, y veremos…

Sugerencias

Para saber más sobre el CNP y el BMN-111, se puede visitar una de las páginas del índice (elija su idioma) en lo alto de esta página. Allí se pueden encontrar otros varios artículos de revisión relacionados con el CNP y con sus análogos. Se pueden ver también referencias valiosas en la página de Referencias.

Finalmente, ayer (27 de mayo), el grupo japonés liderado por Kazua Nakao publicó un nuevo estudio convincente disecando la relevancia del CNP para el crecimiento óseo. El artículo es de acceso libre (5).



Referencias

1. Gat-Yablonski G and Phillip M. Nutritionally-Induced Catch-Up rowth. Nutrients 2015; 7(1):517-51; doi:10.3390/nu7010517. Free access.

2. Lui JC et al. Growth plate senescence and catch-up growth. in Cartilage and bone development and its disorders. Camacho- Hübner C, Nilsson O, Sävendahl L (eds):
Endocr Dev. Basel, Karger, 2011, vol 21, pp 23–29. Free access.

3. Wendt DJ et al. Neutral endopeptidase-resistant C-type natriuretic Peptide variant represents a new therapeutic approach for treatment of fibroblast growth factor receptor 3-related dwarfism. J Pharmacol Exp Ther 2015;353(1):132-49. Free access.

4.  Lorget F et al. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse model recapitulating achondroplasia. Am J Hum Genet 2012;91(6):1108-14. Free access.

5. Nakao K et al. The local CNP/GC-B system in growth plate is responsible for physiological endochondral bone growth. Sci Rep 2015 May 27;5:10554. doi: 10.1038/srep10554. Free access.