Traducción: Maria Cristina Terceros
Introducción
La acondroplasia es causada por una mutación en el gen que codifica (contiene la información química para crear) la proteína llamada receptor del factor de crecimiento de fibroblastos tipo 3 (FGFR3). El FGFR3 es una proteína que se encuentra anclada a través de la membrana celular de los condrocitos (Figura 1). Posee tres partes o dominios: la parte que se encuentra fuera de la célula y que funciona como una antena, recibiendo señales de los FGFs; el dominio transmembrana, que es "anclado" en la proteína a través de la pared celular; y el dominio intracelular, el cual es el responsable por la propagación de la señal recibida fuera de la célula para otras proteínas dentro de la célula.
Figura 1. Estructura del FGFR3.
Las proteínas son moléculas grandes y complejas constituidas por partes más pequeñas que tienen el nombre de aminoácidos. Estos aminoácidos son como piezas de un modelo de Lego: cada uno tiene características diferentes que, combinado con otros, confieren formas y propiedades especiales a la proteína (Figura 2). Por lo tanto, la combinación correcta de aminoácidos es esencial para la función normal de la proteína. (Si usted está curioso y quiere saber más sobre aminoácidos, puede visitar la página Glosario del blog para recabar algunas informaciones o también ir a la Wikipedia)
Figura 2. Combinando piezas de Lego.
¿Por qué sucede esto?
Las proteínas que participan en las reacciones químicas en el cuerpo tienen el nombre de enzimas. Las enzimas son bastante activas y el FGFR3 no es diferente. Para controlar las actividades de las enzimas, las células poseen sistemas de “limpieza” que permiten que esas enzimas, cuando están encendidas (o activadas), trabajen solamente por un periodo limitado de tiempo. En la acondroplasia, la mutación hace con que el FGFR3 sea más estable y “resistente” a esos limpiadores, y por eso consigue mantenerse activo por más tiempo.
Bueno, pero eso, ¿qué tiene que ver con el título de este artículo?
Esperemos un poco más. Ya estamos llegando.
Una enzima funciona a través de la transferencia de cargas eléctricas hacia otra proteína (un cliente, que puede ser otra enzima), provocando alteraciones en el cliente. El cliente llevará la carga eléctrica para otro destino, por ejemplo, hacia otra proteína, hacia un determinado lugar en el interior del núcleo de la célula, etc. Va a depender de su(s) función(es). Imaginemos una hilera de dominó, una pieza empujando a la siguiente, etc. Es de esta manera que funcionan las células. Para ayudarle a comprender las reacciones químicas enzimáticas de señalización en cadena o en cascadas, le invito a que vea la película animada que viene a continuación, provista por el Laboratorio Cold Spring Harbor, que publiqué en un artículo anterior del blog (Animación 1).
Animación 1. Esta película animada muestra como el cuerpo va iniciando el proceso de cicatrización después de una contusión en la piel. La parte relevante comienza a los 2:50 minutos, donde se muestra como un ligante (imaginemos un FGF) se une a una enzima receptora en la superficie de una célula (imaginemos el FGFR3) y comienza la cascada de señalización o cascada química.
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| DNA Learning Center. Cold Spring Harbor Laboratory |
Las enzimas son capaces de transferir esas cargas eléctricas debido a que algunos de los aminoácidos en sus estructuras tienen las propiedades químicas adecuadas para hacerlo. En el caso del FGFR3, existen algunos puntos en la parte que está localizada dentro de la célula ocupada por el aminoácido tirosina (Ver Figura 1). La tirosina se puede unir con algunos cargadores (transportadores) de fósforo reactivo (ATP) que fluctúan en las cercanías dentro de la célula, pero sólo lo hará si es que el FGFR3 es activado (encendido) fuera de la célula. Cuando el FGFR3 es activado (¿vio usted la animación?), a través de variadas y complejas alteraciones en su formato, él expone las tirosinas en su parte intracelular, las cuales a su vez atraen al fósforo en las cercanías, iniciando una serie de reacciones químicas. Usted debería tener en cuenta que aquí estoy simplificando bastante el fenómeno de la “activación”.
Las regiones donde están localizadas las tirosinas dentro del FGFR3 tienen el nombre de “bolsas” de ATP. Estas bolsas están presentes en otras muchas enzimas con muchas y diferentes funciones en las células, de modo que esas estructuras no son exclusivas del FGFR3. Nosotros también llamamos dominios de tirosina-quinasa (TKD) a esas regiones (Figura 1).
¡Bien, finalmente vemos una conexión con el título!
Desde hace décadas, los científicos conocen estas bolsas de ATP. Ellos descubrieron que, en el cáncer, muchas de las enzimas como el FGFR3 son utilizadas por las células malignas para hacerlas crecer más y más rápidamente. Fue entonces que ellos comenzaron a buscar abordajes que fuesen capaces de bloquear esas bolsas. En teoría, sin las reacciones químicas proporcionadas por enzimas como el FGFR3, muchas células cancerígenas morirían y la enfermedad sería potencialmente controlada.
En realidad, los científicos ya desarrollaron una serie de estrategias para alcanzar ese objetivo. Una de esas estrategias se da exactamente por medio de la creación de moléculas que pueden unirse a los TKD, impidiendo que la enzima inicie las reacciones químicas. Esas moléculas tienen el nombre de inhibidores de tirosina-quinasa (TKI). Ya revisé muchas de ellas con actividad contra el FGFR3 aquí en este blog, pero en la Tabla 1, usted podrá ver una lista más reciente de ellas.
Tabla 1. Algunas nuevas TKIs activas contra los FGFRs.
Para comprender mejor como es que funcionan esas pequeñas moléculas, le invito a ver esta rica animación que muestra el mecanismo de acción del lapatinib (Animación 2), un TKI desarrollado para bloquear EGFRs, otro tipo de enzimas que trabaja de manera semejante a los FGFRs. Verá que el lapatinib tiene como objetivo las bolsas de ATP en la parte intracelular del EGFR.
Animación 2. Mecanismo de acción del lapatinib (audio en italiano).
¿Utilizar TKIs en la acondroplasia?
Ya que existen tantas moléculas capaces de bloquear la actividad del FGFR3, ¿por qué no vemos más investigaciones abordando su uso dentro de la acondroplasia? Esos medicamentos podrían ser tomados como comprimidos, una vez al día. ¿No sería perfecto? El problema está, como mencionamos anteriormente, en que las bolsas de ATP (los dominios de la tirosina-quinasa) son bastante parecidas en un gran número de familias de enzimas que trabajan como los FGFRs. ¿Usted se dio cuenta de que no escribí FGFR3 en el título de la Tabla 1? Esto se debe a que ninguno de los compuestos mencionados allí es específico para el FGFR3. Ellos también pueden bloquear la actividad de otros FGFRs y de otras enzimas celulares. Para ilustrar ese recurso del TKIs, puede darle un vistazo al mapa de las familias de enzimas que presentamos a continuación (Figura 3), el cual muestra los grupos de enzimas que algunos TKIs son capaces de bloquear.
Figura 3. Mapa de las enzimas mostrando aquéllas que están afectadas por algunos de los TKIs más viejos. Cada punto de color significa que el TKI tendrá alguna acción sobre aquella enzima. Véase la forma como ha sido dibujado el mapa, como un árbol visto desde arriba.
Ver el gran número de enzimas afectadas por esos TKIs. Imagen de:Stjepanovic N & Capdevila J. Biologics: Targets and Therapy 2014. Aceso libre. Reproducido aquí solamente para fines educativos.
Afectar al mismo tiempo diversas enzimas y sus diferentes funciones, puede representar un problema enorme. Varios efectos indeseados pueden surgir cuando esas drogas son utilizadas para tratamientos contra el cáncer. Sin embargo, algunos de los efectos adversos son tolerables o aceptables debido a la naturaleza de la enfermedad, y también porque, a pesar de afectar varias enzimas al mismo tiempo, los inhibidores de la tirosina-quinasa tienden a ser menos tóxicos que el arsenal de quimioterapia más antiguo, que continúa siendo usado en la actualidad para la lucha contra el cáncer.
De hecho, muchos TKIs, como los anteriormente mencionados, ya están siendo utilizados en la práctica clínica para el tratamiento de varias formas de cáncer, pero solo en adultos. Como su actividad es promiscua podemos prever que los TKI podrían ser peligrosos para el uso en niños, cuyos cuerpos todavía se encuentran en crecimiento. Esas enzimas participan de procesos fundamentales en el desarrollo y bloquearlas en un niño podría causar muchas y malas consecuencias.
Investigadores como el Dr. Moosa Mohammadi, de la New York University, y la Dra Kalina Hristova, de la Johns Hopkins University, han trabajado duro para comprender mejor el grupo de enzimas FGFRs y/o las bolsas de ATP. Ellos crean modelos de las enzimas, computarizados en 3D, e intentan mapear dónde es que se localizan los aminoácidos, para poder prever cómo es que trabajan estas enzimas y así poder ayudar a desarrollar nuevas moléculas para caber en los lugares correctos, aunque esto no sea fácil de hacer. Se puede ver el trabajo del Dr. Mohammadi realizando una sencilla investigación dentro del Pubmed.
Los actuales anti-FGFR no pueden ser utilizados en el tratamiento para la acondroplasia
Tal vez debido a los riesgos previsibles, es improbable que los actuales inhibidores de la tirosina-quinasa puedan ser utilizados en la acondroplasia. Existen evidencias en tests de laboratorio de que ellos funcionan (1), pero, debido a su falta de especificidad, estos TKIs no son candidatos que puedan ser utilizados clínicamente para tratar la acondroplasia.
Para traer más datos sobre el uso de TKIs en la acondroplasia, el grupo liderado por el Dr. Pavel Krejci, un entusiasta investigador en el área del FGFR3, acaba de publicar un convincente estudio en el cual se explora exactamente el uso de algunos de esos TKIs, conocidos por ser más específicos para las enzimas de la familia FGFR en condrocitos y en cultivos de hueso (2). Algunos de los inhibidores de las tirosina-quinasa testeados en su trabajo se encuentran en la lista en la Tabla 1 anteriormente presentada. Después de realizada una serie de tests, tanto en cultivo de células, cultivo de huesos y en modelos animales, el grupo concluyó que sería arriesgado usar para tratamientos de la acondroplasia los TKIs actualmente en desarrollo, precisamente porque ellos bloquean otras enzimas importantes para el desarrollo del organismo en crecimiento.
La exclusividad es difícil de ser alcanzada
Para entender por qué esas moléculas creadas para bloquear las bolsas de ATP afectan varias enzimas, vamos a volver al mapa de las enzimas anteriormente mostrado y conferir su distribución. Usted podrá ver que los manojos (o haces) de las familias de esas enzimas surgen de un tronco principal, como si se tratase de un árbol. Esto significa que aunque existan centenares de enzimas diferentes en la actualidad, todas provienen de pocos antepasados, y por eso mantienen una gran semejanza entre ellas, a lo que los científicos dan el nombre de homología. Los cuatro FGFRs son bastante parecidos, compartiendo más del 50% de su estructura entre los cuatro miembros (3).
Tal y como fue señalado por diferentes investigadores, incluyendo al Dr. Krejci, una molécula exitosa del grupo TKI en el tratamiento de la acondroplasia, tendrá que ser bastante selectiva con el FGFR3, sin ningún efecto en las proteínas hermanas o en las enzimas de otros grupos. Esto aún tomará un buen tiempo para conseguirse, y el éxito se basará, por lo menos en parte, en perfeccionar la capacidad de proyectar modelos de enzimas que sean capaces de disimular su estado natural y su dinámica en la célula viva en la computadora (ordenador).
Esto solamente significa que necesitamos estar abiertos ante las diferentes opciones disponibles para enfrentar enzimas hiperactivas, como el FGFR3 en la acondroplasia. Las bolsas de ATP han sido los objetivos más estudiados debido a que ellas son fáciles de ser alcanzadas. Sin embargo, existen otros lugares en la estructura de la proteína que pueden ser abordados. Le invito a que pueda leer nuevamente los artículos anteriormente publicados en el blog. Descubrirá que hay muchas ideas por ahí, esperando algún científico que las pueda desarrollar, que no esté pensando solamente en los objetivos más fáciles de ser alcanzados.
Referencias
1. Jonquoy A et al. A novel tyrosine kinase inhibitor restores chondrocyte differentiation and promotes bone growth in a gain-of-function Fgfr3 mouse model. Hum Mol Genet 2012;21(4):841-51. Free access.
2. Gudernova I et al. Multikinase activity of fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitors SU5402, PD173074, AZD1480, AZD4547 and BGJ398 compromises the use of small chemicals targeting FGFR catalytic activity for therapy of short stature syndromes. Hum Mol Genet 2015 Oct 22. pii: ddv441. [Epub ahead of print].
3. Ho HK et al. Current strategies for inhibiting FGFR activities in clinical applications: opportunities, challenges and toxicological considerations. Drug Discov Today 2014 Jan;19(1):51-62.
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