Tratando a acondroplasia: notícias sobre o desenvolvimento clínico do vosoritide

Ontem, durante o evento do R&D day realizado em Nova York, a Biomarin apresentou uma atualização sobre o estudo de fase 2 em andamento com o vosoritide (BMN-111) para a acondroplasia.

Em resumo, eles mostraram que:

1.Entre os participantes inscritos no terceiro grupo (15 mcg/kg), os efeitos sobre a velocidade de crescimento se mantiveram após um ano de exposição ao análogo do peptídeo natriurético tipo C (CNP). O ganho médio anual na velocidade de crescimento com esta dose é de 50% em comparação com a velocidade média de crescimento antes de iniciar a droga;

2. Depois de todos os participantes da primeira e segunda coortes (doses mais baixas) terem sido migrados para a dose mais elevada (15 mcg/kg), a taxa de velocidade de crescimento anual média aumentou e igualou a do terceiro grupo, o que mostra que o efeitos observados com vosoritide são dose-dependente (Tabelas 1 e 2 do comunicado de imprensa da BioMarin);

Tabela 1: Distribuição e demografia dos participantes

*Participantes tiveram a dose aumentada para 15 mcg/kg/dia depois de pelo menos 6 meses a 2,5 e/ou 7,5mcg/kg/dia; 4 dos originais 16 indivíduos nas coortes 1 e 2 não iniciaram a dosagem de 15 mg/kg/dia devido à: decisão de se retirar do estudo (2), recusa em entrar no estudo de extensão (1), e fechamento da placa de crescimento (1). Fonte: comunicado de imprensa da Biomarin, link abaixo.

Tabela 2: Vosoritide. Resumo dos resultados de eficácia do estudo de fase 2 realizado com crianças com acondroplasia.

* P-valor nominal, não corrigido para multiplicidade** A média de mudança de velocidade de crescimento anualizada a partir da linha de base aumenta para 2,0 cm/ano (50% de aumento), se um paciente que perdeu maioria das doses entre 6 e 12 meses for excluído da análise. Fonte: comunicado de imprensa da Biomarin (link abaixo).

 3. O perfil de segurança de ambos as doses de 15 mcg/kg e 30 mcg/kg é semelhante. Nenhum evento adverso grave foi relatado até agora. A maioria dos participantes relatou reações no local da injeção, que geralmente desapareciam no prazo de uma hora após a administração. Houve também dois eventos transitórios relacionados com hipotensão (queda da pressão arterial);

4. Uma ligeira tendência para uma diminuição na desproporcionalidade foi observada, mas a BioMarin acredita que será necessário mais tempo ou um estudo controlado para avaliar se o vosoritide seria efetivamente capaz de melhorar esta característica clínica de acondroplasia (Figura 1, a partir da apresentação de BioMarin).

Figura 1. Efeito do vosoritide na proporcionalidade.

5. O laboratório planeja esperar mais dados da quarta coorte antes de decidir qual a dose a ser utilizada no estudo de fase 3;

6. O estudo de fase 3 está previsto para começar no final de 2016;

7. Há planos também para iniciar um estudo de fase 2 em crianças mais jovens;

O que não foi dito

A maioria das informações fornecidas na reunião de ontem já estava disponível a partir de apresentações públicas anteriores. É bom saber que o vosoritide continua a mostrar um perfil de segurança favorável e que o seu efeito é sustentável no longo prazo (até agora não foi observado efeito de tolerância à droga).

Também é bom saber que pode haver um efeito positivo na desproporcionalidade do corpo, mesmo que ainda precise ser confirmado, pois uma melhora neste aspecto clínico da acondroplasia poderia trazer relevante impacto positivo na vida diária para os indivíduos afetados.

No entanto, alguns aspectos do estudo de fase 2 não foram mencionados durante a apresentação. Por exemplo, não foram publicados dados preliminares sobre a eficácia da dose de 30 mcg/kg. Isso pode estar relacionado com o fato de que alguns dos participantes poderiam não ter ainda concluído os primeiros seis meses de terapia, o que resultariam em dados incompletos. No entanto, durante a mesma apresentação, a Biomarin descreveu dados bem precoces e parciais de um outro projeto em desenvolvimento para hemofilia, então não é fácil entender por que nenhuma informação foi divulgada sobre a eficácia do vosoritide na quarta coorte.

Além disso, seria informativo saber mais sobre os planos para iniciar uma dose mais elevada no estudo de fase 2 (até 60 mcg/kg de acordo com o registro no clinicaltrials.gov) uma vez que a dose atual em teste, 30 mcg/kg, tem se mostrado segura. Novamente, isto poderia ser por causa de ainda não haver dados completos sobre a eficácia desta dose, mas por outro lado, o estudo é aberto e os dados estariam disponíveis imediatamente.

Penso que para um programa tão importante e relevante quanto mais informação é fornecida melhor será o gerenciamento das expectativas. Isto tem ainda mais relevância agora com a recente publicação de um estudo com um inibidor de tirosina quinase em desenvolvimento pela Novartis que parece bloquear o receptor do fator de crescimento de fibroblastos 3 (FGFR3) de um modo razoavelmente específico, e que mostrou ser mais eficaz do que BMN-111 no mesmo modelo de rato usado nos testes pré-clínicos com este análogo do CNP (1).

Links relacionados ao R&D day da Biomarin (em inglês):

Biomarin's press release (comunicado de imprensa)
Biomarin's presentation (apresentação)
Biomarin's webcast (gravação do encontro)

E aqui os links para os registros do clinicaltrials.gov relacionados ao vosoritide (em inglês):
 
A Multicenter, Multinational Clinical Assessment Study for Pediatric Patients With Achondroplasia
A Phase 2 Study of BMN 111 to Evaluate Safety, Tolerability, and Efficacy in Children With Achondroplasia (ACH)
A Study to Evaluate Long-Term Safety, Tolerability, & Efficacy of BMN 111 in Children With Achondroplasia (ACH)

Referência

1. Komla-Ebri D et al. Tyrosine kinase inhibitor NVP-BGJ398 functionally improves FGFR3-related dwarfism in mouse model. J Clin Invest. 2016 Apr 11. pii: 83926. doi: 10.1172/JCI8392.