Tratando a acondroplasia: atualização sobre potenciais terapias

O blog tem estado silencioso há alguns meses mas, à medida que vemos algumas novidades sobre as potenciais abordagens terapêuticas e o aparecimento de algumas novas, pensei que seria bom listar o que existe de ativo (e não tão ativo) na pesquisa sobre possíveis terapias para acondroplasia.

A tabela abaixo lista as principais estratégias terapêuticas divulgadas na literatura. Quase todas elas foram revistas ​​aqui no blog, com duas exceções: 

1. B-701, um anticorpo anti-FGFR3 atualmente em desenvolvimento por uma empresa de biotecnologia baseada nos EUA, sobre a qual não temos muita informação;  e
2. a estratégia de edição de genes (que merece uma revisão dedicada).

Se você está interessado em aprender mais sobre as outras, basta visitar a página de índice para descobrir os links para suas revisões.

Algumas das drogas listadas não foram testadas em um modelo de acondroplasia, mas mostraram atividade contra o receptor de fator de crescimento de fibroblastos 3 (FGFR3) no laboratório e também poderiam ser testadas na acondroplasia.

Tabela. Principais estratégias farmacológicas potenciais para o tratamento da acondroplasia.

Produto	Status	Desenvolvedor	Referência
Testado em modelos de acondroplasia
Vosoritide	Phase 3	Biomarin	Lorget F et al. (2012)
TA-46	Pre-clinical	Theracon	Garcia S et al. (2012)
Meclizina/meclozina	Pre-clinical	Academia	Matsushita M et al. (2017)
Estatinas	Pre-clinical	Academia	Yamashita A et al. (2014)
NVP-BGJ398	Pre-clinical	Academia/Novartis	Komla-Ebri D et al. (2016)
B-701 (anticorpo)	Pre-clinical	Bioclin	publicações não localizadas
CRISPR-CAS9 (edição de genes)	?	Academia	Wojtal D et al. (2016)
PTH	?	Academia	Xie Y et al. (2012)
P3 (peptídeo)	?	Academia	Jin M et al. (2012)
Testado contra o FGFR3 (mas não na acondroplasia)
Menaquinonas		Academia	Sogabe N et al. (2012); Cao K et al. (2009)

 PTH: hormônio da paratireóide

Tratando a acondroplasia: trinta meses com vosoritide

Novidades

No dia 18 de outubro, durante o evento R&D Day (ou Analyst Day) realizado em Nova York, a Biomarin divulgou dados do acompanhamento de 30 meses das dez crianças incluidas na terceira coorte do estudo de fase 2 com vosoritide. Este é o grupo que usa a dose de 15mcg/kg do medicamento em investigação. É bom receber essas novas informações, mas antes de começar a rever os novos resultados, vamos pensar um pouco sobre o que não foi publicado.

Você pode lembrar que, no ano passado, no final do estudo de fase 2, todas as crianças nas coortes de doses mais baixas começaram a receber 15 mcg/kg. As crianças na coorte de 30 mcg/kg foram mantidas usando esta dose, embora não tenha sido observado nenhum benefício significativo maior em comparação com a dose de 15mcg/kg naquele momento, de acordo com o que foi publicado pelo desenvolvedor (verifique aqui).

Infelizmente, além de alguns dados de segurança, a Biomarin não liberou novos dados de eficácia das outras três coortes (2,5 mcg/kg, 7,5 mcg/kg e 30 mcg/kg). Teria sido bom aprender mais sobre como as crianças nas duas primeiras coortes responderam ao aumento da dose ao longo do tempo (um ano!), Além de entender se a dose mais alta (30 mcg / kg) poderia ter produzido qualquer aumento do benefício a longo prazo em comparação com a dose de 15 mcg/kg, a escolhida para ser utilizada no estudo de fase 3. Como veremos abaixo, parece que as mudanças nos padrões de crescimento são lentas, por isso é possível que um ano não baste para apontar benefícios adicionais nessas outras três coortes, e talvez isso possa ser uma razão pela qual os dados delas não terem sido divulgados.

Agora, vamos começar. Seguiremos pelos slides mais relevantes da apresentação publicada do Dia de R&D (páginas 60 a 75) e tentaremos compreender os dados apresentados durante o evento. Todas as figuras deste artigo são da apresentação publicada. Recomendo que você também ouça o áudio gravado da apresentação para obter mais detalhes sobre os tópicos seguintes (o segmento vosoritide começa em ~2:00:00).

Velocidade de crescimento

A velocidade de crescimento é o principal parâmetro de eficácia utilizado nos estudos de vosoritide (verifique em ClinicalTrials.gov). Na Figura 1, vemos que a velocidade média de crescimento (AGV) das crianças inscritas foi de 4 cm/ano antes de começar a usar o vosoritide. Após o início da intervenção, houve um aumento sustentado da velocidade de crescimento em 30 meses (tabela azul). Observamos que houve um ligeiro decréscimo na AVG após um ano, mas manteve-se constante depois, embora existam apenas dois pontos de dados adicionais (esta é uma limitação natural dos estudos de longo prazo). O efeito acumulado, conforme ilustrado na figura, é de cerca de 4 cm adicionais em cima do que seria esperado para essas crianças sem qualquer intervenção. Em um exercício apenas para ajudar o leitor a entender o significado desses resultados, se as crianças tratadas crescessem sem qualquer intervenção, durante o período de 30 meses, elas teriam crescido em média cerca de 10 cm, assumindo uma velocidade de crescimento constante como observado na linha de base, mas com vosoritide eles cresceram 4 cm mais além dos 10 cm.

Figura 1. Tendências da velocidade de crescimento (página 67).

Z-Scores

Os padrões de crescimento variam amplamente na população. É por isso que temos gráficos como o que vemos na Figura 2, com várias curvas que representam vários padrões de crescimento diferentes mostrados pela população estudada para gerar esse gráfico. 

Cada curva representa uma porcentagem da população a partir da qual foram tomadas as medidas. A linha média, que na tabela Z-score é "zero" representa o padrão de crescimento observado em 50% da população (média). Cada curva acima e abaixo representa um "desvio padrão" da média e pode ser representada como pontuação (neste caso, pontuação Z), por exemplo, cerca de 15,9% das crianças na população que deu os valores utilizados no gráfico tem pontuação Z +1 ou -1 e seguiria as curvas respectivas acima ou abaixo da média, enquanto apenas 2,28% estariam no escore Z +2 ou -2 e teriam um padrão de crescimento muito maior ou menor, respectivamente , em comparação com a média. Z-Scores ajudam os pesquisadores e cientistas a quantificar facilmente o quanto um determinado indivíduo em determinado grupo se desvia da média (por exemplo, isso ajuda no diagnóstico de várias doenças como a osteoporose). Você pode aprender mais sobre Z-Scores aqui, e sobre curvas de crescimento normais aqui (1).

Na Figura 2, também vemos os escores Z calculados para a acondroplasia (-4 / -5, significando 4 a 5 desvios padrão negativos da média). Para a acondroplasia, dada a importante restrição de crescimento, se fossem traçadas no mesmo gráfico usado para a população média, a linha que representa o crescimento deles cairia muito abaixo da média. Esse é um dos motivos pelos quais usamos gráficos de crescimento separados para a acondroplasia (2-5).

A Figura 3 mostra as tendências verificadas do escore Z no grupo tratado aos 30 meses. Há uma melhora gradual da média Z-Score dos participantes do estudo. O que esse gráfico nos diz é que as crianças estão agora mais próximas da pontuação Z mais baixa do gráfico de crescimento normal em comparação com seus índices da linha de base, embora a distância relativa ainda seja muito longa, o que implica que o efeito do vosoritide parece ser lento e gradual. Além disso, se projetado para uma terapia de 10 anos, o grupo tratado teria adicionado cerca de 3.6 pontos Z, o que seria suficiente para colocá-los dentro da faixa mais baixa das curvas de crescimento normal. No entanto, de acordo com o apresentador da Biomarin, para alcançar este tipo de resultados, a terapia deve começar mais cedo.

Figura 2. Pontuação Z como um ponto final de eficácia (p. 68). 

Figura 3. Alterações da pontuação em Z a uma intervenção de 30 meses com vosoritide (pág. 69). 

Desproporção dos membros

A acondroplasia é definida como uma forma de displasia óssea caracterizada por baixa estatura desproporcional, na qual os membros do indivíduo são curtos em comparação com o tronco. A desproporção ocorre porque os ossos longos são mais afetados pela mutação no receptor de fator de crescimento de fibroblastos 3 (FGFR3) do que a coluna e os ossos planos. Em uma intervenção para tratar a acondroplasia espera-se que, se pudesse contrabalançar a parada de crescimento causada pelo receptor mutante, os ossos longos cresceriam mais, reduzindo assim a desproporção dos membros. Portanto, esperava-se que o vosoritide pudesse reduzir a desproporção típica vista na acondroplasia. Na figura 4 vemos que há uma redução suave, mas constante, na desproporcionalidade medida como uma razão entre o segmento superior do corpo em relação ao segmento inferior do corpo (U/L ratio) (1). Embora leve, novamente aqui, o apresentador destacou o potencial de melhores resultados se a terapia pudesse começar mais cedo.

Figura 4. Efeito do vosoritide na desproporcionalidade do corpo (p.70).

Taquifilaxia

Uma preocupação relevante sobre terapias crônicas é o risco de o tratamento perder efeito quando usado em longo prazo, um fenômeno chamado taquifilaxia. Existem muitos exemplos de drogas que perdem seus efeitos devido à taquifilaxia (por exemplo, alguns broncodilatadores de ação curta utilizados na asma podem perder efeito se forem usados ​​além do recomendado).

Farmacodinâmica é a técnica que estuda como o corpo reage a uma determinada terapia. Os testes farmacodinâmicos mostrados na Figura 5 demonstram que um dos efeitos químicos do vosoritide permanece intacto após 30 meses, por isso ele parece não induzir taquifilaxia.

Figura 5. Farmacodinâmica do vosoritide aos 30 meses (p.72).

Segurança

Outra pergunta importante a responder durante o desenvolvimento de uma nova terapia é se ela é segura. A Figura 6 mostra um resumo do perfil de segurança do vosoritide, o qual parece ter sido bem tolerado em todas as doses, com poucos eventos adversos, a maioria relacionada com reações locais à injeção. O vosoritide é um análogo do peptídeo natriurético do tipo C (CNP). O CNP é um peptídeo natural com efeitos hemodinâmicos conhecidos (pode causar hipotensão ou diminuição da pressão arterial), e o mesmo é observado com vosoritide. Revisando a apresentação, parece que o item segurança foi o único aspecto que incluiu informações de todas as coortes do estudo de fase 2.

Figura 6. Perfil de segurança do vosoritide (p.73).

Resultados da eficácia e o futuro do desenvolvimento clínico do vosoritide

Com os resultados positivos obtidos, a Biomarin diz que já está trabalhando no desenho e nos detalhes de um estudo em uma população mais nova (bebês/crianças pequenas) como vemos na Figura 7 (slide 71). O raciocínio é: quanto antes a intervenção, melhor seriam os resultados.

Figura 7. Plano de desenvolvimento do vosoritide.

Mais notícias

No dia 25 de outubro, a Biomarin divulgou seu relatório financeiro do terceiro trimestre e forneceu informações adicionais sobre o desenvolvimento clínico do vosoritide. Mais especificamente, eles estimam que terão os principais dados clínicos do estudo de fase 3 que está em andamento até o final de 2019. Isso nos permite estimar que, se aprovado pelos reguladores, o vosoritide chegaria ao mercado em 2020.

Referências

Este blog tem vários artigos que analisam o CNP, o vosoritide e muitas outras estratégias terapêuticas potenciais para tratar a acondroplasia. Você só precisa clicar no botão Índice na parte superior desta página para encontrá-los. 😊

1. Nwosu BU et al. Evaluation of Short and Tall Stature in Children. Am Fam Physician 2008;78(5):597-604. Free access.

2. Horton W et al. Growth curves in achondroplasia. Birth Defects 1977;13(3C): 101-7.

3. del Pino M et al. Growth references for height, weight, and head circumference for Argentine children with achondroplasia. Eur J Pediatr 2011;170(4):453-9.

4. Tofts L et al. Growth charts for Australian children with achondroplasia. Am J Med Genet A 2017;173(8):2189-200.

5. Hoover-Fong J et al. A height-for-age growth reference for children with achondroplasia: Expanded applications and comparison with original reference data. Am J Med Genet A 2017;173(5):1226-30.