Tratando a acondroplasia: novidades sobre desenvolvimento de medicações

Últimas novidades!

Vosoritide

Durante seu recente dia de Pesquisa e Desenvolvimento (R&D Day), a Biomarin divulgou resultados de 42 meses do estudo de longo prazo com vosoritide em crianças que participaram do estudo da fase 2. A velocidade média de crescimento em crianças usando a dose de 15mcg / kg se manteve ao longo do tempo e, durante o período, o crescimento adicional médio comparado com a linha de base foi de 5,7cm (Figura 1). O vosoritide continua mostrando um bom perfil de segurança, sem nenhum evento adverso relevante até o momento (confira os resultados aqui).

Figura 1. Vosoritide: aumento sustentado da velocidade de crescimento após 42 meses com a dose de 15mcg/kg.

Fonte: apresentação R&D Day da Biomarin, disponível aqui.

O estudo de fase 3 com o vosoritide já está totalmente inscrito e o plano é apresentar os resultados no quarto trimestre de 2019. O estudo de fase 2 com crianças mais jovens e bebês está em andamento (Figura 2). Este estudo está explorando a segurança e eficácia em uma população mais jovem e, se for bem sucedido, fornecerá evidências para que se possa iniciar a terapia mais cedo. Prevê-se que, com intervenção precoce, os benefícios da terapia possam ser maiores do que os observados em crianças mais velhas.

Figura 2. Estudo de fase 2 com vosoritide em crianças menores de 6 anos.

Fonte: apresentação R&D Day da Biomarin, disponível aqui.

Se o estudo de fase 3 for bem sucedido, o vosoritide poderá estar disponível em 2020, depois de aprovado pela FDA e por outras das principais agências regulatórias. Inicialmente, seguindo os regulamentos atuais, seria aprovado apenas para crianças acima de 6 anos de idade. A aprovação para crianças menores só será concedida depois que o estudo da fase 2 com bebês estiver disponível, desde que sejam positivos também.
 
TransCon CNP
 
Em 28 de novembro, a Ascendis Pharma anunciou os resultados do estudo da fase 1 com sua própria versão do CNP (peptídeo natriurético tipo C). A Ascendis divulgou um resumo dos resultados do estudo de fase 1 em adultos saudáveis, mostrando que o TransCon CNP foi bem tolerado e teve o mesmo perfil de segurança comparado ao placebo com todas as doses testadas. Isso significa que não houve eventos adversos que seriam esperados como consequência da atividade natural do CNP, nem de efeitos inesperados. O estudo também confirmou a meia-vida longa do TransCon CNP observada em testes em animais, o que permitirá uma dose semanal para tratar a acondroplasia.

O TransCon CNP é, na verdade, um sistema de transporte, no qual o CNP não modificado é ligado a uma molécula carreadora que permite que esse peptídeo contorne o sistema de neutralização enzimática do corpo que normalmente elimina peptídeos circulando no sangue. Você pode visitar o site do desenvolvedor aqui, onde pode encontrar mais informações sobre o sistema de transporte da Ascendis.

Esses resultados  são uma boa notícia para a comunidade. O TransCon CNP, se comprovado ser seguro e eficiente nos próximos passos de seu desenvolvimento, pode se tornar uma boa alternativa ao vosoritide, com a vantagem da dosagem semanal. Para aumentar a confiança sobre seu produto, seria bom que o desenvolvedor publicasse os resultados completos de seus estudos com animais, além das informações limitadas divulgadas anteriormente em apresentações de congressos médicos.

O desafio regulatório

Uma questão importante para os desenvolvedores de drogas é como convencer os reguladores de que qualquer medicamento desenvolvido para a acondroplasia deve ser testado o mais cedo possível no grupo de crianças afetadas que provavelmente se beneficiarão mais delas. Ao se manter na trajetória padrão de desenvolvimento de medicamentos elaborada para doenças comuns, os reguladores podem na verdade retardar o desenvolvimento de drogas e impedir o sucesso de terapias potenciais para doenças genéticas raras, como as displasias ósseas. Como a acondroplasia começa antes do nascimento, estabelecer objetivos complexos para estudos em crianças mais velhas pode dificultar o reconhecimento de todos os benefícios potenciais que essas terapias potenciais poderiam trazer se fossem testadas em uma população mais apropriada. E poderia levar a fracassos no desenvolvimento dessas drogas. Existem alguns exemplos significativos de fracassos de terapias promissoras no passado recente, como já mencionamos em artigos anteriores deste blog.

Treating achondroplasia: news on drug development

News from the front!

Vosoritide

During their recent annual R&D Day, Biomarin released 42 month results from the long term study with vosoritide in kids that participated in the phase 2 study. The average growth velocity in kids using the 15mcg/kg dose was sustained and, during the period, the average additional growth compared to baseline was 5.7cm (Figure 1). Vosoritide keeps showing a good safety profile with no relevant adverse event reported so far (check the results here).

Figure 1. Vosoritide: sustained increase in growth velocity after 42 months with 15mcg/kg dose.

From Biomarin's R&D Day presentation, available here.

The phase 3 study with vosoritide is now fully enrolled and headline results are planned to be released in 4Q19. The phase 2 study with infants is now enrolling (Figure 2). This study is exploring safety and efficacy in a younger population and, if successful, will provide evidence to start the therapy earlier. It is predicted that with earlier intervention, benefits from therapy might be greater than what has been seen in older kids.

Figure 2. Phase 2 study with vosoritide in infants.

From Biomarin's R&D Day presentation, available here.

If the phase 3 study is successful, vosoritide may become available in 2020, after being approved by the FDA and other major regulatory agencies. Initially, following the current regulations, it would be approved only for kids over 6 years-old. Approval for younger kids will only be granted after the phase 2 study in infants results become available, provided they are positive, too.
 
TransCon CNP

On November 28th, Ascendis Pharma announced the results from the phase 1 study with their own version of CNP (C-type natriuretic peptide). Ascendis released a summary of the results of the phase 1 study in healthy adults showing that TransCon CNP was well tolerated and had the same safety profile compared to placebo with all doses tested. This means that there were neither adverse events that would be expected as a consequence of CNP's natural activity, nor unexpected ones. The study also confirmed the long TransCon CNP half-life seen in animal tests, which will allow a weekly dose to treat achondroplasia. 

TransCon CNP is in fact a transport system, in which the unmodified CNP is linked to a carrier molecule that allows this peptide to bypass the body enzyme neutralizing system that usually cleans peptides from the blood. You can visit the developer's website here, where you can find more information about their carrier system.

These results are good news for the community as TransCon CNP, if proven safe and efficient in the next steps of its development, may become a fair alternative to vosoritide, with the advantage of the weekly dosing. To build trust, It would be good if the developer published full results from their animal studies beyond the limited information released in past medical meeting presentations.

The regulatory challenge

One important question for drug developers is how to convince regulators that any drug developed for achondroplasia should be tested as earlier as possible in the group of affected children that will likely benefit the most from them. By continuing to follow the standard drug development path elaborated for common diseases, regulators may be in fact slowing down drug development and hindering the success of potential therapies for rare genetic disorders such as bone dysplasias. As achondroplasia starts before birth, setting hard endpoints for studies on older kids may hamper researchers to recognize all the potential benefits those potential therapies could bring if they were tested in a more appropriate population. And could lead to development failures. There are some significant examples of failures of promising therapies in the recent past, as we already mentioned in previous articles in this blog.

 

Tratando a acondroplasia: VI Congresso da Fundación Alpe

Gijón é uma cidade encantadora na costa norte das Astúrias, na Espanha. A cidade também abriga a Fundación Alpe (http://www.fundacionalpe.org/es/), uma das organizações de defesa de pacientes mais ativas para a acondroplasia e displasias ósseas no mundo. A missão do Alpe tem sido clara desde o começo:

    "A satisfação das necessidades educacionais, atenção precoce, acompanhamento escolar, integração social, cultural e laboral de pessoas afetadas pela alteração conhecida como acondroplasia e outras formas comuns de nanismo. Da mesma forma, a Fundação terá como objetivo resolver problemas de saúde e promover o desenvolvimento físico e psíquico, criar um arcabouço legal e social que facilite o desenvolvimento dos objetivos supracitados, promover programas de pesquisa e métodos de prevenção, diagnosticar e tratar a referida alteração conhecida como acondroplasia” (http://www.fundacionalpe.org/es/quiénes-somos/historia).

De fato, desde a sua criação em 2000, a Alpe tem sido não só uma poderosa voz contra o preconceito social e político, mas também tem oferecido conselho, cuidados e apoio a uma comunidade cada vez maior de famílias da Espanha e de muitos países do mundo.

Na semana passada, a Fundación Alpe realizou a sexta edição do Congresso Internacional de Cirurgia Plástica (www.congresoalpe2018.com/). O que torna esse evento distinto daqueles mantidos por outros grupos é que a Alpe organiza um programa abrangente, abordando a maioria dos aspectos relacionados à acondroplasia e displasias ósseas, desde tópicos como inclusão social, educação e direitos civis até aspectos médicos e de saúde, incluindo a pesquisa sobre novas terapias farmacológicas. A Alpe também tem trabalhado para apoiar associações de nanismo em outros países.

Falando sobre terapias, durante a reunião da semana passada, especialistas de todo o mundo apresentaram suas visões e experiências sobre tratamentos atualmente em desenvolvimento para a acondroplasia, como o vosoritide, o TransCon-CNP, o TA-46 e o infigratinib, e também desafios a serem superados. Fui convidado para falar sobre potenciais terapias que não estão sendo exploradas no momento. Esta foi uma experiência rica, um privilégio para mim, e quero compartilhar minha apresentação com você. Note que quase todas as terapias potenciais apresentadas lá já foram revisadas aqui no blog. Você só precisa visitar a página de índice em seu idioma preferido para encontrá-las. 

Eu recomendo que você visite a homepage da Fundación Alpe e saiba mais sobre eles e o que eles fazem em favor da acondroplasia: http://www.fundacionalpe.org/en/.

Slide 2: Neste slide, há uma lista de medicamentos investigacionais que já estão sendo testados em ensaios clínicos. Embora o infigratinib ainda não tenha sido testado na acondroplasia, ele vem sendo utilizado em vários estudos clínicos para o câncer.

A coluna da direita "estimated launch" lista as previsões de aprovação atuais para os respectivos medicamentos, com base em informações publicadas sobre seu estágio atual de desenvolvimento e no meu conhecimento de processos regulatórios e de alguns padrões da estratégia da indústria farmacêutica para lançar novos medicamentos. Ambas as previsões para vosoritide e TA-46 estavam de acordo com o que seus desenvolvedores apresentaram mais tarde durante o congresso.

Vamos ver as estimativas para vosoritide (você pode extrapolar essas hipóteses para todos os outros medicamentos investigacionais):

O desenvolvedor está conduzindo o estudo de fase 3 com vosoritide agora, e eles dizem que os resultados estarão disponíveis até o final do próximo ano (2019). Com os resultados desse estudo em mãos (desde que o estudo seja bem sucedido), eles poderão requisitar a aprovação da droga a FDA. Geralmente, a aprovação levará de 3 a 6 meses, já em 2020. Creio que a aprovação na Europa virá logo depois da FDA, então ainda em 2020, seguida por outros mercados relevantes (Reino Unido, Austrália, Canadá, Suíça, talvez outros também, como o Japão).

Penso que as aprovações na América do Sul e outros países não centrais virão durante 2021 ou mais tarde, mas estas são apenas estimativas, já que a estratégia de submissão regulatória é definida pelo desenvolvedor!

Não creio que haverá dificuldades ao acesso ao medicamento uma vez aprovado nos principais mercados, desde que o sistema de saúde do país o adote. No entanto, isso pode se tornar um desafio em alguns países da UE, já que podemos prever que o custo do medicamento será alto (isso também é baseado em informações publicadas). A grande batalha será entre o desenvolvedor e clientes finais (na maior parte das vezes, sistemas de saúde pública dos países, ou governos). O desenvolvedor precisará mostrar que o custo do medicamento vale a pena, dado o benefício que ele pode oferecer.

Em cada país, as associações locais são fundamentais para que o tratamento seja disponibilizado mais rápido ou mais tardiamente, pois podem ser uma voz forte defendendo as famílias de crianças afetadas, mas vemos que em vários desses países ainda há dificuldades internas sobre definir se são a favor ou contra as terapias. Compare a maneira como o Alpe (Espanha) abraça a ideia de fornecer soluções para as novas gerações com alguns conceitos ainda defendidos por outras associações ao redor do mundo.

Mais do que as associações, as famílias são de extrema importância. Se a associação local não puder ou não quiser ajudar, as famílias devem se reunir e pressionar os sistemas de saúde de seus países pelas novas terapias.

Há outro aspecto a considerar: a primeira aprovação potencial para o vosoritide será apenas para crianças de 6 anos ou mais. É assim que funcionam os sistemas regulatórios. A aprovação potencial para crianças menores será concedida somente após o final do estudo da fase 2 que acaba de começar, mais tarde, em 2022-23, caso também demonstre eficácia e segurança nessa faixa etária.

Slides 4 e 5: Estatinas são medicamentos que vêm sendo usados há bastante tempo para reduzir o colesterol em indivíduos sob alto risco de doenças cardiovasculares, uma vez que o colesterol elevado tem sido implicado como mecanismo causal ou adjuvante para o desenvolvimento dessas doenças. 

Recentemente, algumas estatinas foram testadas em um modelo murino de acondroplasia com resultados bastante positivos no resgate do crescimento ósseo. No entanto, há uma preocupação grande sobre o uso de estatinas em crianças porque o colesterol é uma molécula importante para a produção de hormônios e outras substâncias produzidas pelo organismo as quais são fundamentais para o desenvolvimento normal do corpo em crescimento.

Dessa forma, existe uma questão relevante quanto a expor crianças a uma medicação que poderia ser nociva: as estatinas são seguras em crianças?

Para responder a esta pergunta, vamos rever o que há de estudos na literatura. As estatinas têm sido utilizadas em crianças e adolescentes portadores de hipercolesterolemia familiar. Há estudos de médio prazo (alguns anos) mostrando que as estatinas utilizadas não causaram qualquer efeito nocivo relevante. O mesmo tem sido observado com as estatinas em diversos outros estudos em desordens genéticas em crianças e adolescentes (como as listadas no slide 5) e até em mulheres grávidas. Algumas das desordens da lista, tais como a neurofibromatose e a Síndrome de Noonan, compartilham de distúrbios metabólicos ósseos semelhantes aos que são verificados na acondroplasia. 

Considerando a soma de todos os dados de segurança reportados por esses estudos, pode-se inferir que há evidência suficiente para autorizar um estudo clínico com estatinas em crianças com acondroplasia, pois elas têm demonstrado segurança nessa população. Para aprender mais sobre estatinas, visite este artigo do blog.

Slide 6:  RBM-007 é uma pequena molécula desenvolvida para se ligar especificamente ao fator de crescimento de fibroblastos 2 (FGF2) e bloquear sua atividade. O FGF2 é um dos fatores ativadores de FGFRs mais amplamente distribuídos pelo corpo e é um importante ativador do FGFR3, depois do FGF18 e FGF9.

O desenvolvedor do anti-FGF2, Ribomic, lista a acondroplasia entre as indicações clínicas que estão sendo exploradas. Uma questão importante é sobre o risco de efeitos indesejáveis que poderiam surgir devido ao uso prolongado de uma medicação que poderia inibir atividades do FGF2 além daquelas esperadas em relação ao crescimento ósseo.

Slide 7: O processo que dirige o crescimento ósseo em crianças é muito complexo, e regido pela interação de dezenas de moléculas. Uma dessa moléculas é chamada de proteína (ou peptídeo) relacionada ao PTH (PTHrP). PTH é o hormônio da paratireóide e regula o metabolismo do cálcio nos ossos. O PTHrP é um dos principais estimuladores da proliferação de condrócitos na placa de crescimento.

Na acondroplasia, a superatividade do FGFR3 provoca uma redução do PTHrP, com claras consequências na capacidade dos condrócitos de proliferar, uma das marcas registradas da acondroplasia.

PTH e PTHrP são moléculas semelhantes e utilizam os mesmos receptores para exercer suas funções na cartilagem e no osso. Dessa forma, parece fazer sentido explorar o PTH no contexto da acondroplasia. Isto foi realizado em alguns estudos como o mostrado no slide 6. A utilização de um análogo do PTH em um modelo de acondroplasia resultou em evidente resgate do crescimento ósseo.

Uma questão relevante sobre o uso de PTH por período prolongado é sobre o risco do desenvolvimento de câncer ósseo devido ao estímulo prolongado da proliferação celular. Essa preocupação surgiu durante o processo de aprovação do teriparatide, um análogo do PTH, para o tratamento da osteoporose em adultos. Testes em animais com doses muitíssimo mais altas do que as doses aprovadas para tratamento resultaram em desenvolvimento de câncer ósseo. Desde a aprovação do teriparatide, um sistema de vigilância tem seguido usuários em todo o mundo e, até recentemente, nenhum caso de câncer ósseo que pudesse ser relacionado ao teriparatide havia sido relatado.

Outra questão é sobre se o uso de PTH para tratar a acondroplasia seria suficiente para resgatar e garantir crescimento ósseo próximo ao normal, já que o PTH somente interferiria em uma das fases de desenvolvimento (proliferação) dos condrócitos na placa de crescimento, e não teria ação sobre a outra importante fase pela qual essa células dirigem o crescimento ósseo, a fase de hipertrofia (ou maturação).

Slide 8: Das moléculas apresentadas até agora, o peptídeo P3 é a única que foi desenhada para especificamente bloquear a atividade do FGFR3. Somente por este dado, é a que potencialmente seria a mais eficaz e segura entre as que revimos até agora. A acondroplasia é causada pelo excesso de atividade de uma única enzima, o FGFR3, na cartilagem de crescimento, então faz sentido buscar soluções que possam bloquear ou inibir aquela superatividade para permitir que o osso possa seguir o programa de crescimento ósseo normal. O estudo apresentado no slide 8 mostra como a aplicação deste peptídeo resultou em significativo resgate do crescimento no modelo animal utilizado no estudo.

Há duas questões a serem respondidas sobre o peptídeo P3. A primeira é sobre o risco de efeitos indesejáveis associados ao bloqueio do FGFR3 em outros tecidos além da placa de crescimento. A segunda é sobre como garantir que o peptídeo P3 alcance a placa de crescimento antes de ser neutralizado pelos sistemas de "limpeza"naturais do organismo.  Peptídeos são alvos de enzimas neutralizantes e usualmente não resistem muito tempo quando em seu estado livre. Dessa forma, para garantir que poderá circular por um tempo razoável para garantir que exercerá seu efeito, o peptídeo P3 provavelmente necessitará de um sistema de transporte para protegê-lo daquelas enzimas. Um desses transportes poderia ser o que está sendo desenvolvido pela Ascendis, com seu TransCon-CNP. Lembre-se, CNP também é um peptídeo.

Slide 9: Osteocrina é um peptídeo natural que tem a capacidade de se ligar a um dos três receptores de peptídeos natriuréticos (ANP, BNP e CNP), o NPRC. Apenas para recordar, o CNP é a molécula base para o vosoritide, o medicamento mais adiantado em estudos clínicos agora. O NPRC tem uma função de regulação no sistema dos peptídeos natriuréticos, impedindo que, por exemplo, o CNP exerça seus efeitos por tempo prolongado. Se, ao contrário, alguma outra molécula ocupa o NPRC, então o CNP fica com mais tempo para exercer suas funções no condrócito e estimular o crescimento ósseo.

Cientistas japoneses testaram exatamente este conceito em seu estudo mostrado no slide 9. Ao manter o nível de osteocrina alto em seu modelo animal, os pesquisadores verificaram um aumento da taxa de crescimento ósseo. Este é um estudo que demonstra mais uma potencial solução terapêutica para a acondroplasia e outras displasias ósseas.

Existem algumas questões a serem respondidas sobre o uso da osteocrina na acondroplasia. Primeiro, qual seria a consequência de bloquear o NPRC com a osteocrina em relação a ação dos outros peptídeos natriuréticos, ANP e BNP? Da mesma forma que com o peptídeo P3 (acima), como garantir que a osteocrina sobreviverá aos sistemas enzimáticos de "limpeza" do corpo. E finalmente, a osteocrina tem suas próprias ações no organismo. Quais seriam as consequências relacionadas ao seu uso como terapia para a acondroplasia?

Slides 10 e 11: A MK-4 é um dos subtipos de vitamina K-2. A vitamina K2 é importante na ativação de diversas proteínas que participam da regulação do cálcio nos ossos e nos vasos sanguíneos. A MK-4 tem sido utilizada de forma rotineira no Japão para o tratamento da osteoporose. A MK-4 parece exercer também algumas funções particulares em processos associados à proliferação celular e por isso foi testada em células de câncer de fígado. Nesse modelo, a MK-4 demonstrou inibir a proliferação celular através da inibição do FGFR3 (slide 10).

Pouco tempo depois desse artigo sobre câncer, um novo estudo foi publicado sobre os efeitos a longo prazo da MK-4 em animais jovens normais (slide 11). O que é relevante para nosso tema aqui é que nesse estudo os ratos que receberam MK-4 cresceram mais dos que os que receberam placebo ou vitamina K1. Escrevi aos autores desse estudo para verificar se eles teriam também examinado as placas de crescimento daqueles animais, mas infelizmente isso não foi feito.

Podemos imaginar o quão interessante seria encontrar uma molécula de baixo custo, cuja segurança está solidamente comprovada, com a capacidade de bloquear exatamente a enzima que está superativa na acondroplasia, o FGFR3. Mas para usar a MK-4, primeiro precisamos saber se ela funciona de fato. Ela precisa ser testada em um modelo de acondroplasia.

Slide 13: Kaempferol é um flavonóide parente do resveratrol, uma molécula muito conhecida e que tem sido pesquisada no contexto do processo de envelhecimento. O kaempferol está presente em muitas plantas e frutas. Como outros flavonóides, o Kaempferol tem atividades anti-oxidantes e anti-inflamatórias e neste contexto foi testado em um modelo de artrite reumatóide (AR). A AR é uma doença autoimune, em que o corpo produz anticorpos contra estruturas próprias, gerando um processo inflamatório crônico. Na AR, a inflamação continuada leva à destruição de articulações entre outras complicações clínicas. No estudo mostrado no slide 13, o kaempferol foi utilizado em um modelo de AR, no qual se demonstrou sua habilidade de inibir o FGFR3. Não podemos extrapolar os resultados desse estudo para a acondroplasia sem antes testar este flavonóide em um modelo apropriado. Aqui há mais uma oportunidade aberta para pesquisa e desenvolvimento de uma solução para a acondroplasia.

Slide 14: Significado da sigla CRISPR-Cas9 em inglês: CRISPR, Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats; Cas9: CRISPR associated protein 9. Não se preocupe com este nome complexo!

O que é importante saber é que este é um novo método que tem sido utilizado para modificar como um gene se manifesta (ou é expressado, como se diz no jargão científico). Com o CRISPR-Cas9, pode-se introduzir, modificar ou eliminar a expressão de genes. Há muita esperança que este método possa ser utilizado no tratamento de muitas doenças que afligem o homem, animais e plantas. Dado o seu imenso potencial, esse sistema de edição genética também provoca discussões no campo ético.

De toda forma, o CRISPR-Cas9 pode ser utilizado para regular a expressão de genes que, quando desregulados, causam problemas clínicos, como é o caso na acondroplasia. De fato, esse sistema foi explorado no estudo listado no slide 14, em que os pesquisadores conseguiram eliminar a expressão do FGFR3 mutante em células de um indivíduo adulto com acondroplasia.

Este estudo é tão somente uma prova-de-conceito. Há muitas questões que precisam de respostas antes de que uma terapia para acondroplasia baseada em CRISPR-Cas9 possa ser considerada viável. No entanto, aqui está mais uma avenida a ser explorada. Se for possível impedir que o gene mutante se manifeste, pode-se esperar que crianças afetadas possam se desenvolver normalmente e não apresentem ou tenham um risco muito menor de apresentar as frequentes complicações clínicas que acompanham a acondroplasia.

Slide 15: Qualquer que seja a terapia escolhida, desenvolvedores de medicações precisam estar atentos a um conceito fundamental.

•  TEMPO

 Acondroplasia é uma desordem genética do crescimento e o crescimento ocorre durante um período limitado da vida de um indivíduo. Crescimento tem data de expiração. Quanto mais cedo uma medicação for aplicada para a acondroplasia, melhor o resultado potencial.

Desta forma, toda pesquisa clínica dirigida para a acondroplasia ou outras desordens genéticas com características semelhantes precisa ser direcionada para atender três itens CERTOS (the three RIGHTS):

1. O desenho certo de estudo clínico.

Reguladores têm solicitado que os estudos de comprovação de eficácia das drogas para acondroplasia utilizem desenhos que incluem a utilização de placebo como comparador, como uma forma de reduzir o risco de viés de interpretação de resultados obtidos. Conquanto o uso de placebo em estudos clínicos é um método apropriado em caso de doenças de alta prevalência, utilizá-lo no contexto das doenças raras e, em especial naquelas situações em que a potencial medicação só poderá oferecer benefícios clínicos por um período limitado de tempo, como é o caso da acondroplasia, levanta questões éticas (já discutidas nesse blog).

Há desenhos de estudo clínicos alternativos que ao mesmo tempo em que defendem os participantes, reduzem o risco de viés de interpretação de resultados. Eles estão listados no documento básico que guia a pesquisa clínica atual no mundo (ICH). Entre eles, está o desenho em que se compara um determinado marcador antes da intervenção (o uso do medicamento do estudo) com depois do marcador. Curiosamente, as agências regulatórias têm solicitado que os desenvolvedores de medicamentos para acondroplasia conduzam esses estudos antes de iniciar o estudo com sua medicação. São os chamados estudos de "história natural". No entanto, como exemplo recente, ao definir os requerimentos para o desenho do estudo de fase 3 do vosoritide, a FDA solicitou que o estudo fosse controlado com placebo (maio 2018). O mesmo desenho foi aplicado no estudo de fase 2 com bebês e crianças menores de 5 anos, também em andamento. Assim, na verdade, o estudo de história natural que precede o estudo com medicação perde muito de seu valor como comparador, aumenta a carga emocional sobre famílias e pacientes e os custos de desenvolvimento de medicações.

 
2. A população certa a ser estudada.

Testar medicações para crescimento em crianças mais velhas ou adolescentes é pedir para que os resultados sejam menos do que apropriados. Reguladores têm solicitado que estudos comecem em crianças maiores antes de que as menores possam ser testadas. Dois argumentos são usados aqui e eles se inter-relacionam: segurança e ética. A segurança da droga em estudo precisa antes ser testada em crianças mais velhas antes de ser fornecida às mais novas porque não seria ético fazê-lo na ordem inversa. A este argumento, pergunto: do ponto de vista ético, qual a diferença entre uma criança de um ano e outra de cinco anos? Em que situação uma é mais vulnerável do que a outra? Para mim, ambas necessitam da mesma proteção no contexto de um estudo clínico.

Com anos de crescimento já decorridos, pode-se esperar um risco bem mais elevado de que uma medicação para acondroplasia fracasse por não alcançar os objetivos previstos, quaisquer que sejam, porque a droga foi testada em uma população que desde o princípio poderia não responder melhor ao tratamento em teste. Há exemplos na literatura recente sobre este tipo de situação (pesquise por Distrofia Muscular de Duchenne e drisarpersen e eteplirsen).

3. Os objetivos certos. 

Estudos clínicos são realizados como parte de um plano de desenvolvimento de uma potencial nova medicação para uma doença ou condição clínica. O tempo de desenvolvimento de medicações sofre muita pressão de várias fontes, desde o tempo de validade da patente da nova potencial droga até a competição com outras moléculas em pesquisa, passando por questões que às vezes são inerentes à indicação clínica que está sendo estudada.

Por isso, é importante que o desenho de um estudo clínico contemple objetivos que possam ser verificados e confirmados dentro de um período limitado de tempo, um intervalo que ao mesmo tempo permita determinar que a medicação é segura e eficaz. Escolher o objetivo, ou objetivos certos, é fundamental para aumentar a chance de sucesso de uma nova medicação clínica. No caso da acondroplasia, há vários desfechos que podem ser pesquisados, no entanto um número significativo deles só poderá ser verificado ao fim de muitos anos de acompanhamento de indivíduos expostos àquela medicação. Como exemplo, a apneia do sono é um complicação frequente em crianças com acondroplasia. No entanto, como verificar, em um prazo razoável de tempo, que uma medicação poderá interferir nessa complicação clínica. Assim, parece razoável que velocidade de crescimento, crescimento total, mudanças na desproporção de membros e outros desfechos similares sejam escolhas mais apropriadas como objetivos clínicos de eficácia do que outros que só poderão ser verificados em longo prazo.

Treating achondroplasia: VI Fundación Alpe Congress

Gijón is a charming town in the northern coast of Asturias, in Spain. The town is also the home of Fundación Alpe (http://www.fundacionalpe.org/en/), one of the most active patient advocacy organizations for achondroplasia and skeletal dysplasias in the world. Alpe's mission has been clear from the beginning: 

• "The satisfaction of the educational needs, early attention, school follow-up, social, cultural, and labour integration of persons affected by the alteration known as achondroplasia, and other common forms of dwarfism. Likewise, the Foundation will aim to solve health problems and promote physical and psychic development, create a legal and social framework that facilitates the development of the aforementioned objectives, promote research programs and methods of prevention, diagnose and treat said alteration known as achondroplasia” (http://www.fundacionalpe.org/en/about-us/history).

In fact, since its inception in 2000, Alpe has been not only a strong voice against social and political prejudice but also has been providing advice, care and support to an ever growing community of families not limited to Spain but to many countries in the world.

Just last week, Fundación Alpe held the sixth edition of the Congreso Internacional en torno a la Acondroplasia (International Congress of Achondroplasia; http://www.congresoalpe2018.com/). What makes this event distinct of those maintained by other groups is that Alpe organizes a comprehensive program where most aspects related to achondroplasia and skeletal dysplasias are approached, from topics such as social inclusion, education and civil rights to medical and healthcare related aspects, including the research over new pharmacological therapies. Alpe has also been working to support dwarfism associations in other countries.

Talking about therapies, during the meeting last week, experts from all over the world have presented their insights about current treatments in development for achondroplasia, such as vosoritide, TransCon-CNP, TA-46 and infigratinib, and also challenges to be overcome ahead. I was invited to talk about potential therapies that are not being due explored right now. This was a rich experience and a privilege for me and I want to share my presentation with you. Please, note that almost all potential therapies presented there have already been reviewed here in the blog. You just need to visit the index page in your preferred language to find them.

I recommend you to visit Fundación Alpe homepage and learn more about them and what they do for achondroplasia: http://www.fundacionalpe.org/en/.

Slide 2: In this slide there is a list of the investigational drugs that are already being tested in clinical trials. Although infigratinib has not yet been tested in achondroplasia, it has been used in several clinical trials for cancer.

The right column showing "estimated launch" lists what is the current assumptions for the respective drugs, based in published information about their current development stage and in my knowledge of regulatory processes and some standards of the pharma industry strategy to launch new medicines. Both the predictions for vosoritide and TA-46 were in line with what their developers presented later during the congress.

Let see the estimates for vosoritide (you can extrapolate these assumptions for all other investigational drugs):

The developer is conducting the phase 3 study with vosoritide now, and they say the results will be available by the end of the next year (2019). With the results of that study in hands (provided the study is successful), they will be able to work with FDA towards the drug's approval. This usually may take 3 to 6 months, so well during 2020. I think approval in Europe will come short after FDA's, so still in 2020, followed by other relevant markets (UK, Australia, Canada, Switzerland, maybe others, too, such as Japan).

I predict that approvals in South America and other non-central countries will come during 2021 or later, but these are all just estimates, since the regulatory submission strategy is owned by the developer! 

I don't think there will be any major problem to get access to the drug once it is approved in the main markets, provided the country health system adopts it. This might turn to be a challenge in some EU countries, though, as we can predict that the drug cost will be high (this is also based in published information). The big fight will be between the developer and the payers (country health systems most of the time). The developer will need to show that the cost of the drug is worth given the benefit it can potentially deliver.

In each country the local advocacy group association can be fundamental to have the treatment available sooner than later, as they could be a strong voice advocating for families, but we see that in several of them there is still internal struggles about defining if they are pro- or against therapies. Compare the way Alpe (Spain) embraces the idea of providing solutions for the new generations with some concepts still defended by other associations. 

More than the associations, families are of utmost importance. If the local association can't or won't help, than the families should gather and push for the therapies.

There is another aspect to consider, which is that the first potential approval for vosoritide will be only for children 6 years old or more. This is the way the regulatory systems work. The potential approval for younger kids will be granted only after the end of the phase 2 study that has just started, so later, in 2022-23.

Slides 4 and 5: Statins are drugs that have been used for a long time to reduce cholesterol in individuals at high risk of cardiovascular diseases, since high cholesterol has been implicated as a causal or adjuvant mechanism for the development of these diseases. Recently, some statins have been tested in a murine model of achondroplasia with very positive results in the rescue of bone growth.

However, there is great concern about the use of statins in children because cholesterol is an important molecule for the synthesis of hormones and other substances produced by the body which are fundamental for the normal development of the growing body. Thus, there is a relevant question about exposing children to medication that could be harmful:

Are statins safe in children?

To answer this question, let's review what is there in the literature. Statins have been used in children and adolescents with familial hypercholesterolemia. There are medium-term studies (a few years) showing that the statins used did not cause any relevant harmful effect. The same has been observed  in several other studies with statins in n children and adolescents with genetic disorders  (as listed on slide 5) and even in pregnant women. Some of the listed disorders, such as neurofibromatosis and Noonan Syndrome, share bone metabolic features similar to those found in achondroplasia.Considering the sum of all safety data reported by these studies, it can be inferred that there is sufficient evidence to authorize a clinical study with statins in children with achondroplasia, since they have demonstrated safety in this population. To learn more about statins, visit this blog article.

Slide 6: RBM-007 is a small molecule designed to specifically bind to fibroblast growth factor 2 (FGF2) and block its activity. FGF2 is one of the activating factors of FGFRs most widely distributed throughout the body and is an important activator of FGFR3 after FGF18 and FGF9. The anti-FGF2 developer, Ribomic, lists achondroplasia among the clinical indications being explored. An important question is about the risk of undesirable effects that could arise due to prolonged use of a medication that could inhibit FGF2 activities beyond those expected in relation to bone growth.

Slide 7: The process that drives bone growth in children is very complex, and governed by the interaction of dozens of molecules. One such molecule is called PTH-related protein (or peptide) (PTHrP). PTH is the parathyroid hormone and regulates calcium metabolism in bones. PTHrP is one of the main stimulators of chondrocyte proliferation in the growth plate.In achondroplasia, the overactivity of FGFR3 causes a reduction of PTHrP, with clear consequences on chondrocyte capacity to proliferate, one of the hallmarks of achondroplasia.PTH and PTHrP are similar molecules and use the same receptors to exert their functions in cartilage and bone. Thus, it seems to make sense to explore PTH in the context of achondroplasia.  

In fact, PTH has already been explored in some studies such as in the example shown on slide 6. The use of an analog of PTH in a model of achondroplasia resulted in an evident rescue of the bone growth.  

An important issue regarding the use of PTH for long periods is the risk of development of bone cancer due to the prolonged stimulation of cell proliferation. This concern arose during the approval process of teriparatide, an analog of PTH, for the treatment of osteoporosis in adults. Tests on animals at doses that are much higher than the doses approved for treatment have resulted in the development of bone cancer. Since the approval of teriparatide, a surveillance system has followed users around the world and until recently, no case of bone cancer that could be related to teriparatide had been reported. 

Another question is whether the use of PTH to treat achondroplasia would be enough to rescue and guarantee near-normal bone growth, since PTH would only interfere in one of the developmental  phases (proliferation) of the chondrocytes in the growth plate, and would not have action on the other important stage by which these cells drive bone growth, the phase of hypertrophy (or maturation).

Slide 8: Out of the molecules presented so far, the peptide P3 is the only one that was designed to specifically block the activity of FGFR3. We could say that it is the one that would potentially be the most effective and safe among those we have reviewed so far here.  

Achondroplasia is caused by the excessive activity of a single enzyme, FGFR3, in the growth plate cartilage, so it makes sense to seek solutions that may block or inhibit that overactivity to allow the bone to follow the normal bone growth program. The study presented on slide 8 shows how this peptide caused significant growth recovery in the animal model used in the study. 

There are at least two relevant questions to be answered about the peptide P3. The first one is about the risk of undesirable effects associated with FGFR3 blockade in tissues other than the growth plate.  

The second is about ensuring that peptide P3 reaches the growth plate before it is neutralized by the body's natural "janitor" systems. Peptides are targets of neutralizing enzymes and usually do not withstand much time when in their free state. Thus, to ensure that it can circulate for a reasonable time to allow it to exert its effects, peptide P3 will probably need a transport system to protect it from those enzymes. One of these transports could be the one being developed by Ascendis, with its TransCon-CNP. Remember, CNP is also a peptide.

Slide 9: Osteocrin is a natural peptide that has the ability to bind to one of three natriuretic peptide (ANP, BNP and CNP) receptors, the NPRC. Just to remind you, CNP is the base molecule for vosoritide, the most advanced medicine in clinical trials now. NPRC has a regulatory function in the natriuretic peptide system, preventing, for example, CNP from exerting its effects for an extended period of time. If, on the contrary, some other molecule occupies the NPRC, then CNP has more time to perform its functions in the chondrocyte and to stimulate bone growth. 

Japanese scientists tested exactly this concept in their study shown on slide 9. By keeping osteocrin levels high in their animal model, the researchers found an increase in bone growth rate. This is a study that demonstrates another potential therapeutic solution for achondroplasia and other bone dysplasias. 

There are some questions to be answered about the use of osteocrin in achondroplasia. First, what would be the consequence of blocking the NPRC with osteocrin in relation to the action of the other natriuretic peptides, ANP and BNP? As with the peptide P3  (above), how do you ensure that osteocrin will survive the body's "janitor" systems. And finally, osteocrin has its own actions in the body. What are the consequences of using it as a therapy for achondroplasia?

Slides 10 and 11: MK-4 is one of the vitamin K2 sub-types. Vitamin K2 is important in the activation of various proteins involved in the regulation of calcium in bones and blood vessels. MK-4 has been routinely used in Japan for the treatment of osteoporosis. MK-4 also appears to exert some particular functions in processes associated with cell proliferation and therefore has been tested in liver cancer cells. In this model (slide 10), MK-4 has been shown to inhibit cell proliferation by inhibiting FGFR3. 

Shortly after this article on cancer, a new study was published on the long-term effects of MK-4 on normal young animals (slide 11). What is relevant to our subject here is that in this study mice receiving MK-4 grew more than those given placebo or vitamin K1. I wrote to the authors of this study to see if they would have also examined the growth plates of those animals, but unfortunately this was not explored. 

We can imagine how interesting it would be to find a low-cost molecule whose safety is firmly established, with the ability to block exactly the enzyme that is overactive in achondroplasia, FGFR3. But to use MK-4, we first need to know if it actually works. It needs to be tested on a model of achondroplasia.

Slide 13: Kaempferol is a flavonoid just like resveratrol, a molecule well known and researched in the context of the aging process. Kaempferol is present in many plants and fruits. 

Like other flavonoids, Kaempferol has anti-oxidant and anti-inflammatory activities and in this context was tested in a model of rheumatoid arthritis (RA) (slide). RA is an autoimmune disease, in which the body produces antibodies against its own structures, generating a chronic inflammatory process. In RA, continued inflammation leads to destruction of joints among other clinical complications.

In the study shown on slide 13, kaempferol was used in a model of RA, which demonstrated its ability to inhibit FGFR3. We can not extrapolate the results of this study to achondroplasia without first testing this flavonoid in an appropriate model. Here is another open opportunity for research and development of a solution for achondroplasia.
 

Slide 14: CRISPR-Cas9 means: CRISPR, Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats; Cas9: CRISPR associated protein 9. Do not worry about this complex name! 

What is important to know is that this is a new method that has been used to modify how a gene manifests itself (or is expressed, as how we say in scientific jargon). With CRISPR-Cas9, one can introduce, modify or eliminate gene expression. There is much hope that this method could be used in the treatment of many diseases that afflict man, animals and plants. Given its immense potential, this genetic editing system also provokes relevant discussions in ethical grounds.

In any case, CRISPR-Cas9 can be used to regulate gene expression that, when deregulated, cause clinical problems, as is the case of achondroplasia. In fact, this system was explored in the study listed on slide 14, where the researchers succeeded in eliminating the expression of mutant FGFR3 in cells of an adult individual with achondroplasia. 

This study is just a proof of concept. There are many questions that need to be answered before a CRISPR-Cas9 based achondroplasia therapy could be considered viable. However, here is another avenue to be explored. If it is possible to prevent the mutant gene from manifesting itself, it can be expected that affected children could develop normally and would not present or would have a much lower risk of presenting the frequent clinical complications that accompany achondroplasia.

Slide 15: No matter the chosen therapy, drug developers need to be aware of a fundamental concept:

• TIME

 Achondroplasia is a genetic disorder of growth and growth occurs during a limited period of time of an individual's life. 

• Growth has an expiration date.  

The earlier a medication is given for achondroplasia, the better the potential outcome. In this way, any clinical research directed to achondroplasia or other genetic disorders with similar characteristics needs to be directed to three RIGHTS:

1. The RIGHT clinical study design. 

Regulators have called for studies proving the efficacy of drugs for achondroplasia using designs that include the use of placebo as a comparator aiming to reduce the risk of interpretation bias. Although the use of placebo in clinical studies is an appropriate method for high-prevalence diseases, its use in the context of rare diseases, and especially in those situations where the potential medication may only offer clinical benefits for a limited period of time, as is the case of achondroplasia, raises ethical issues (already discussed in this blog). 

There are alternative clinical study designs that, while protecting participants, reduce the risk of bias in interpreting results. They are listed in the basic document guiding current clinical research in the world (ICH). Among them is the use of historical data to compare a certain marker before the intervention (the use of study drug) with after the intervention.  

Interestingly, regulatory agencies have asked developers of achondroplasia medications to conduct such studies before beginning the study with their drugs. These studies are called "natural history" studies. However, as a recent example, in defining the requirements for the design of the phase 3 study of vosoritide, the FDA requested that the study should be controlled with placebo (May 2018). The same design was applied in the phase 2 study with infants and children under 5, also in progress. Hence, in fact, the natural history study that precedes the study with drug loses much of its value as a comparator, increases the emotional burden on participants and families, raises the costs of and slows down drug development.

2. The RIGHT population to study. 

Testing medications for growth in older children or adolescents is to risk that any results could be less than accurate. Regulators have called for studies to begin in older children before infants could be tested. Two arguments are used here and they interrelate: safety and ethics. The safety of the study drug needs first to be tested on older children before being given to younger ones because it would not be ethical to do so in reverse order.

To this argument, I ask: from the ethical point of view, what is the difference between a one year old child and a five year old one? In which situation is one more vulnerable than the other? For me, both need the same protection in the context of a clinical trial. 

With years of growth already elapsed, one can expect a much higher risk that a potential drug for achondroplasia will fail to achieve its intended endpoints when tested in older children to verify its safety and efficacy, because the drug has been tested in a population that from the outset might not respond optimally to the study treatment. There are examples in the recent literature on this type of situation (search for Duchenne Muscular Dystrophy and drisapersen and eteplirsen).

3. The RIGHT endpoints.

Clinical studies are performed as part of a plan to develop a potential new medication for a disease or clinical condition. Drug development undergoes a lot of pressure from a variety of sources, from the patent expiration date of the new potential drug to competition with other molecules in research, to issues that are sometimes inherent to the clinical indication being studied. Therefore, it is important that the design of a clinical study contemplates outcomes that can be verified and confirmed within a limited period of time, in a way that at the same time allows to determine that the medication is safe and effective. Choosing the right endpoints is critical to increasing the chance of success of a new drug.

In the case of achondroplasia, there are several outcomes that can be investigated, however a significant number of them can only be verified after many years of follow-up of individuals exposed to a given drug. As an example, sleep apnea is a frequent complication in children with achondroplasia. However, how to verify, within a reasonable period of time, that a medication may improve this clinical complication? Thus, it seems reasonable that growth velocity, total growth, changes in limb disproportion and other similar outcomes are more appropriate choices as clinical efficacy goals than others that can only be verified in the long run.