Original en portugués publicado en 20 de
octubre de 2016
Traducción: Maria Cristina Terceros
En las
últimas semanas fueron publicados varios estudios interesantes relacionados con
el desarrollo óseo y sobre el receptor del factor de crecimiento de
fibroblastos 3 (FGFR3). Aunque la mayoría de ellos no se encuentre directamente
relacionado con la acondroplasia, sus resultados traen nuevas perspectivas y posibilidades
para los interesados en terapias de displasias óseas relacionadas con el FGFR3
y otras formas de trastornos del crecimiento.
Este texto
podría parecer superficial para el lector técnico. Intento evitar el uso del
pesado léxico para permitir que personas que no estén familiarizadas con el
lenguaje científico puedan comprender los temas aquí discutidos. Más
informaciones técnicas pueden ser encontradas en las referencias proporcionadas.
Por otro lado, no se preocupe si no comprende un concepto o una
expresión que usemos aquí. Intente visitar la página del glosario del blog y
los links (enlaces) proporcionados a lo largo del texto, que lo irán a llevar a
otros comentarios publicados aquí. En esas otras páginas podrá encontrar
explicaciones para la mayoría de los tópicos técnicos. Aquí lo más importante
es: nunca desistir de aprender.
Hay seis estudios diferentes que trabajan en cinco clases de drogas que iremos
a revisar en dos partes. En esta primera parte, vamos a ver los estudios que
exploraron el fluazurón y el péptido natriurético tipo C (CNP).
Fluazurón, un anti-parasitario utilizado para el tratamiento por
infección de garrapatas en bovinos, inhibe al FGFR3 y reduce el crecimiento de
células cancerígenas en modelos de cáncer de vejiga (1).
Introducción
El FGFR3 fue identificado como un importante estimulador de crecimiento del
cáncer (estimula las células cancerígenas a proliferarse o multiplicarse y a
mantenerse vivas) en aproximadamente dos tercios de los casos de cáncer de
vejiga y su supresión ha mostrado que reduce el tamaño del tumor (2). Por lo tanto,
drogas que alcanzan al FGFR3 podrían ser útiles para tratar este tipo de cáncer.
Sin embargo, drogas utilizadas en el tratamiento contra el cáncer son
muy caras y los costos han aumentado más en la última década, con la
introducción de terapias específicas. Esto ha sido considerado una restricción
relevante para el acceso al tratamiento adecuado en muchos países (3-5). Terapias específicas (u objetivo-dirigidas)
son medicamentos desarrollados para afectar un único o un pequeño número de
objetivos relevantes para la progresión del cáncer, lo que ayuda a reducir la
toxicidad y a mejorar la eficacia del tratamiento.
El estudio
Teniendo en mente el tema de los costos del tratamiento, un grupo chino
exploró una lista de antiguos medicamentos aprobados en el ámbito de la estrategia
de reaprovechamiento de drogas (6; "drug repurposing"; también comentada aquí) para verificar si habría cualquier
medicamento adecuado que podría ser usado contra el FGFR3.
Los investigadores descubrieron que el fluazurón (Figura 1), un
compuesto de una lista vieja de medicamentos aprobados por la FDA, inhibió
directamente al FGFR3, bloqueando su zona de activación (Figura 2) y por
consiguiente, también las cascadas enzimáticas dependientes de la actividad de
esta enzima (Figura 3), incluyendo la de la proteína-quinasa
activada por mitógeno (mitogen-activated protein quinase, MAPK)
(1).
La vía MAPK es considerada clave para el crecimiento óseo (7) y abarca las
enzimas RAF, RAS, MEK e ERK (ver Figura 3).
La manera como los investigadores describieron el mecanismo de acción
del fluazurón en el FGFR3 lo hace parece como otros inhibidores de
tirosina-quinasa, como el NVP-BGJ398, recientemente revisado aquí.
Figura 1. Estructura química del fluazurón.
Los investigadores confirmaron que el fluazurón fue capaz de causar una
reducción significativa del tamaño del tumor en un modelo animal y que su
mecanismo de acción fue relacionado con la supresión de la actividad del FGFR3.
Ellos concluyeron que el fluazurón podría ser probado para verificar su potencial
aplicación como una terapia para el cáncer de vejiga (1).
Figura 2. Proyección del lugar de
acoplamiento del fluazurón en el FGFR3.
De iview,
un visualizador de WebGL interactivo del complejo proteína-ligante (1).
Figura 3. Cascadas de señalización del FGFR3 en
condrocitos.
Hay seis estudios diferentes que trabajan en cinco clases de drogas que iremos a revisar en dos partes. En esta primera parte, vamos a ver los estudios que exploraron el fluazurón y el péptido natriurético tipo C (CNP).
Los investigadores confirmaron que el fluazurón fue capaz de causar una reducción significativa del tamaño del tumor en un modelo animal y que su mecanismo de acción fue relacionado con la supresión de la actividad del FGFR3. Ellos concluyeron que el fluazurón podría ser probado para verificar su potencial aplicación como una terapia para el cáncer de vejiga (1).
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Figura 3. Cascadas de señalización del FGFR3 en condrocitos.
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Vías de señalización activadas por FGF/FGFR. El
FGF induce a la dimerización, la activación de la quinasa e a la transfosforilación
de residuos de tirosina del FGFR, llevando hacia la activación de vías de
señalización hacia abajo. Diferentes vías son estimuladas por la señalización
del complejo FGF/FGFR tales como Ras-MAPK, PI-3 quinasa/AKT y vías de la
PLC-y. Aparte de eso, la señalización del FGF también puede estimular la vía
de STAT1/p21. La señalización FGF/FGFR también fosforila las proteínas Shc y
Src. El complejo FGF/FGFR desempeña papeles cruciales en la regulación de la
proliferación, diferenciación y apoptosis de condrocitos a través de vías de señalización
hacia abajo. De: Su N et al. Bone Res 2014; 2:14003; doi:
10.1038/boneres.2014.3. Acceso libre. Reproducido aquí apenas con fines
educativos.
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Aspectos
Destacados
El
fluazurón es una droga bastante conocida, usada principalmente para tratar la
infección por garrapatas en bovinos. Actualmente está aprobada para el uso como
una terapia tópica, de aspersión, pero también puede ser administrada a través
de otras vías, incluyendo la vía oral. Fue demostrado que es un fármaco de
larga duración en el organismo después de la absorción, ya sea por vía oral o a
través de la piel, y debido a esta característica es recomendado que sea
utilizada una vez por año, a pesar de que el tratamiento pueda ser repetido en
caso de necesidad (8,9).
El fluazurón ya fue probado en varias especies animales como un compuesto por vía oral y parenteral, y su farmacocinética (PK, el estudio de cómo el cuerpo lidia con una droga - absorción, metabolismo, eliminación) y farmacodinamia (PD, el estudio del efecto de la droga en el cuerpo) están bien caracterizadas. Su franja de dosis terapéutica se ha demostrado que es segura en los animales probados. Los análisis de PK y de PD mostraron que la droga es eliminada muy lentamente del cuerpo (8-11).
El fluazurón ya fue probado en varias especies animales como un compuesto por vía oral y parenteral, y su farmacocinética (PK, el estudio de cómo el cuerpo lidia con una droga - absorción, metabolismo, eliminación) y farmacodinamia (PD, el estudio del efecto de la droga en el cuerpo) están bien caracterizadas. Su franja de dosis terapéutica se ha demostrado que es segura en los animales probados. Los análisis de PK y de PD mostraron que la droga es eliminada muy lentamente del cuerpo (8-11).
Por lo
tanto, el fluazurón parece ser seguro en bajas dosis terapéuticas en animales y
dura mucho tiempo en el cuerpo. Es una molécula pequeña que muestra una amplia
distribución en los tejidos, incluyendo hígado, músculo y principalmente grasa.
Dado el
conocimiento actual sobre su PK y PD y la información proporcionada por este
nuevo estudio en el cáncer de vejiga, creo que testear (probar) el fluazurón en
un modelo de acondroplasia es algo que debe ser seriamente considerado.
¿Se da
cuenta? Vamos a decir que éste funcione en un modelo de acondroplasia y que su
perfil de seguridad sea realmente bueno. Una droga de bajo costo, oral, que
podría ser utilizada tres o cuatro veces por año para rescatar el crecimiento
óseo en la acondroplasia…
¿Qué
necesitamos? Un estudio (o estudios) para confirmar si el fluazurón llega a la
placa de crecimiento (Figura 4) y sus efectos en el FGFR3 mutante; cuales serían
sus efectos en los condrocitos de la placa de crecimiento (¿consigue rescatar
la proliferación y la maduración celular?); y sus efectos en el crecimiento en
un modelo in vivo adecuado.
Otras preguntas están relacionadas con la seguridad. Por ejemplo, ¿el
fluazurón afecta otras enzimas de la familia FGFR o de otras familias de
enzimas? Dada la semejanza de los sitios activos de las tirosina-quinasas
receptoras (RTK, la forma como los investigadores dan el nombre a las enzimas
como el FGFR3, revisado aquí), sería necesario verificar si el fluazurón es lo
suficientemente específico contra el FGFR3. Existen evidencias oriundas de los
estudios con animales que sugieren que sí, ya que no hay relato de toxicidad
relevante en las revisiones sobre el producto. (8,9).
Sin embargo, el problema aquí es que esta droga es vieja; su patente
expiró y no sería rentable en comparación con una molécula nueva. Ella cayó en
la misma situación de la meclizina, de la hormona de la paratiroides (PTH), de
las estatinas, otras terapias “antiguas” que podrían ser potenciales opciones
para el tratamiento de la acondroplasia, pero que no reciben atención
suficiente debido, por lo menos en parte, a la falta de intereses económicos.
Figura 4. Placa de crescimento.
El CNP rescata el crecimiento óseo en
un modelo de ratas jóvenes de terapia con glucocorticoides (12).
Introducción
Los glucocorticoides son ampliamente utilizados para el tratamiento de muchas enfermedades agudas y crónicas debido a sus efectos antiinflamatorios e inmunosupresores. El uso crónico de glucocorticoides en niños es conocido por causar retraso en el crecimiento y puede llevar a la baja estatura adulta.
Introducción
Los glucocorticoides son ampliamente utilizados para el tratamiento de muchas enfermedades agudas y crónicas debido a sus efectos antiinflamatorios e inmunosupresores. El uso crónico de glucocorticoides en niños es conocido por causar retraso en el crecimiento y puede llevar a la baja estatura adulta.
Un análogo del CNP, el vosoritide, se encuentra actualmente en etapa de test (prueba) en un estudio clínico de fase 2 en niños con acondroplasia. ¿Puede el CNP revertir el efecto del atraso de crecimiento causado por el uso crónico de glucocorticoides en niños?
El estúdio
El grupo pionero japonés de Kioto que ha explorado el uso del CNP para la acondroplasia
acaba de publicar un nuevo estudio en el cual ellos prueban si el uso del CNP
en animales expuestos al uso crónico de glucocorticoides tendría impacto en el
crecimiento óseo (12).
Básicamente,
ellos verificaron que el CNP fue capaz de rescatar significativamente el
crecimiento óseo en los animales tratados en un grado cercano a lo que fue
visto en los animales no tratados (controles). Aquí están sus conclusiones
(copiadas de los puntos destacados del estudio disponibles en la página web de
la editorial, aquí:
* O CNP restabelece a crescimento reducido do esqueleto devido à dexametasona em
um modelo animal.
* El CNP
restaura la hipertrofia de los condrocitos de la placa de crecimiento que fue
reducida con dexametasona.
* El CNP
podría ser un agente terapéutico para el atraso del crecimiento inducido por
glucocorticoides.
Aspectos Destacados
Éste es el primer estudio del cual
soy consciente que explora una nueva indicación clínica potencial para el CNP
en animales, en otros desordenes de desarrollo óseo, aparte de la acondroplasia.
Una vez que el uso de
glucocorticoides para el tratamiento crónico de enfermedades inflamatorias o
autoinmunes crónicas es común durante la infancia, y con base en estos
resultados convincentes, se puede inferir que los análogos del CNP podrían ser
usados para contrabalancear los efectos de retraso de crecimiento provocados
por aquel tipo de drogas en esas condiciones clínicas.
Esto nos lleva a otra visión ofrecida
por este estudio, que es el hecho de que el CNP pueda ser utilizado en otras
condiciones clínicas independientemente del estado del FGFR3.
Como consecuencia, el potencial
mercado para análogos del CNP parece estar aumentando, lo que es bueno para los
desarrolladores de drogas interesados en invertir en terapias para disturbios
de crecimiento óseo.
Sin
embargo, existen otras variadas y potenciales indicaciones a la espera de ser
incluidas en el mapa de investigación del CNP, comenzando por la hipoacondroplasia
y otras displasias óseas dependientes de la vía MAPK (Figura 3), la
vía que es directamente reglamentada por el CNP. Esperamos que no sean olvidadas.
Y, finalmente, no habrá ninguna sorpresa
sobre anuncios de futuros estudios clínicos para confirmar que el CNP o sus
análogos pueden ser dados a niños que estén usando terapia crónica con glucocorticoides.
Para una revisión del CNP, presione aquí. Para una revisión del desarrollo
clínico del vosoritide, presione aquí.
