Traducción: Maria Cristina Terceros S.
Introducción
Los diecisiete lectores de este blog talvez piensen que este pequeño artículo no será difícil de entender, pero hay una opción de que algún becario curioso crea este texto algo complicado de ser digerido. ¡No hay problema! Hemos revisado estos temas hace un buen tiempo y existen artículos introductorios, sobre todo lo que ha sido escrito aquí, que puede hacer más fácil para que todos se embarquen en este viaje. :) Entonces, para realizar una introducción amigable al péptido natriurético tipo C (CNP), ¡visite este artículo!
CNP y crecimiento óseo
El CNP ha sido identificado como un importante regulador del crecimiento óseo
(1). El CNP ejerce sus funciones modulando parcialmente las actividades
del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR3) (Figura 1).
La evidencia que apunta hacia la relevancia del CNP en el crecimiento óseo es dada por estudios que muestran que los individuos que presentan mutaciones incapacitantes, tanto en el CNP cuanto en el receptor del péptido natriurético B (NPRB) de la membrana celular de los condrocitos muestran deterioro severo en el desarrollo óseo (2,3). Por otro lado, las mutaciones que hacen al NPRB hiperactivo, llevan al crecimiento excesivo del hueso (4).
El crecimiento excesivo también es visto en mutaciones que deshabilitan otro receptor natriurético presente en los condrocitos del cartílago de crecimiento, denominado NPRC. Se piensa que el NPRC es responsable por capturar el CNP circulante (un mecanismo de limpieza, como un cuidador o vigilante), que regula la actividad del CNP. Cuando el NPRC no está funcionando, pero el CNP permanece disponible para interactuar y activar el NPRB, lo cual, a su vez, lleva al crecimiento excesivo (4). Ésta es la primera vez que menciono el NPRC en este contexto y no estoy haciendo esto sin un motivo. Recientemente, descubrí que hay, por lo menos un grupo investigando y viendo si es posible bloquear el NPRC para “ayudar” a los análogos del CNP, como el vosoritide, dándoles más tiempo para realizar su trabajo en la placa de crecimiento (vamos a hablar sobre esto en otro artículo).
Figura 1. Interacción de la señalización del FGFR3 y del CNP.
Como dijimos, el CNP es un péptido activo que promueve el crecimiento óseo, limitando la acción del FGFR3. Como las mutaciones en el FGFR3 son la causa de la acondroplasia y otras displasias óseas relacionadas, es natural pensar que el CNP podría ser usado como tratamiento en esta afección ósea. Sin embargo, como sucede con muchos péptidos activos naturales producidos por nuestro cuerpo, el CNP permanece activo por un tiempo bastante corto (¡~2 minutos!) y es fácilmente eliminado de la sangre por agentes neutralizantes (enzimas) (1). Dada esa limitación, ¿cómo se podría demostrar que el CNP podría ser usado como terapia para condiciones de restricción de crecimiento óseo como la acondroplasia?
Con esta pregunta en mente, el grupo japonés liderado por el Dr. Kasua Nakao creó un modelo de acondroplasia en el cual se promovía la producción continua de CNP, cosa que no solamente rescató la detención del crecimiento óseo, causada por la mutación de la acondroplasia, sino que también condujo a una situación de crecimiento excesivo (5). Este grupo también exploró el uso de la infusión continua del CNP, con resultados parecidos (6). El problema con sus modelos es que éstos no serían reproducibles en contextos clínicos. Por lo tanto, como la administración continua de CNP no sería viable, los investigadores comenzaron a explorar cómo dar más tiempo al CNP para llegar hasta la placa de crecimiento y actuar en ella.
Desarrollando análogos del CNP
El CNP pertenece a una familia compuesta por tres péptidos principales y otras moléculas íntimamente relacionadas. Uno de esos péptidos, el péptido natriurético cerebral (BNP), es de manera natural más resistente a las enzimas que neutralizan fácilmente el CNP. Con base en ese conocimiento, los investigadores crearon una molécula con base en el CNP, ahora llamada vosoritide, que contiene la estructura que permite al BNP resistir más tiempo a la degradación (7). El vosoritide puede ser rastreado en la sangre por un tiempo aproximado de 20 minutos, tiempo suficiente para llegar a la placa de crecimiento y promover el crecimiento óseo, como fue visto tanto en la investigación pre-clínica (8) como en los estudios clínicos en desarrollo (9).
Otras opciones
En Ciencia, explorar caminos diferentes y hacer más preguntas siempre lleva hacia algo nuevo. La vosoritida necesita ser colocada como una inyección subcutánea todos los días para producir sus efectos. ¿Qué sucedería su pudiésemos dar al CNP todavía más tiempo para trabajar en la placa de crecimiento? Esta pregunta fue abordada algunos años atrás por la empresa de biotecnología Alexion, que desarrolló el NC-2 (usted puede visitar aquí el artículo del blog que analizó esta molécula el año 2014). Esta molécula es la fusión de la parte activa del CNP con la parte básica de la estructura de los anticuerpos (¡ver el artículo del blog!), lo que confiere resistencia impresionante a las enzimas neutralizantes. El NC-2 fue explorado en un estudio muy interesante, donde los investigadores lo utilizaron para inhibir exactamente la misma cascada de señalización usada por el FGFR3 para ejecutar sus acciones en el condrocito (10). Sin embargo, esta molécula parece haber sido abandonada, ya que ninguna investigación adicional ha sido publicada (hasta donde yo sé).
La Ascendis Pharma está desarrollando un sistema de transporte de drogas que permite que moléculas frágiles tengan acción más duradera en el cuerpo. Éste es el caso de este análogo de CNP recién descrito, el TransCon CNP. No contamos con una descripción completa (como ser, su publicación en una revista científica), pero quienes lo desarrollaron, lo describen como una molécula que envuelve al CNP, protegiéndolo de la degradación enzimática. Ellos publicaron una serie de resúmenes describiendo sus estudios pre-clínicos, los cuales resumiremos aquí. Un aspecto importante de este nuevo análogo es que podría ser administrado una vez por semana.
Resultados pre-clínicos con el TransCon CNP
En el año 2017, el desarrollador presentó algunos resúmenes/pósteres en reuniones científicas, dos de ellos que resumen los estudios pre-clínicos son accesibles directamente desde la página web aquí y aquí.
Ellos describen la tecnología TransCon como un transportador (un taxi) para moléculas que de otra forma serían rápidamente metabolizadas en la sangre (Figura 2) antes de poder ejercer sus acciones con eficiencia. En base a sus textos, tanto en la página web como en los resúmenes publicados, creo que el secreto principal sobre la molécula no es la propia molécula activa, (ej.: CNP), sino la unión entre el transportador y la molécula transportada (Figura 2). El transportador podría ser una camada de polietileno glicol (PEG), un polímero bastante usado para prolongar el término de vida de muchas drogas, como el interferón (usado para el tratamiento de la hepatitis C) y varios compuestos
anticancerígenos. Para los interesados en contar con más informaciones sobre transportadores, revisé este tópico en 2012, en el siguiente artículo.
Figura 2. Concepto del TransCon CNP
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| de: Sprogøe K et al. Póster presentado en la 67ª Reunión Anual de la American Society of Human Genetics (ASHG), de 17 a 21 de octubre de 2017 (Orlando, FL). Página web (site) de Ascendis Pharma. |
Principales resultados:
- TransCon CNP fue probado en monos cynomolgus y confirmó tener un promedio de vida aproximado de 79hs (lo que permite teóricamente una dosis semanal);
- TransCon CNP fue comparado con vosoritida y el CNP original para efectos en la circulación y no provocó caída de la presión arterial;
- TransCon CNP mostró efectos positivos tanto en un modelo murino de acondroplasia (Figura 3) así como en monos cynomolgus normales.
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de: Breinholt VM et al. Poster presentado en American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) 2017 meeting, de 8 a 11 de septiembre (Denver, CO). Sitio de la Ascendis Pharma.
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Con base en estos resultados, el desarrollador declaró su intención de iniciar estudios clínicos con el TransCon CNP en breve, comenzando por el pedido de autorización a las agencias reguladoras.
Conclusión
Si esta nueva formulación del CNP funcionará depende de los resultados que provengan de los ensayos clínicos. Hasta ahora los resultados preliminares son prometedores. Si se llegará a demostrar que es tan efectivo como mostró ser la vosoritida, tener una liberación y presencia más sostenida en la placa de crecimiento, menos efectos hemodinámicos y posología más confortable (una vez por semana), hacen de esta nueva versión del CNP una fuerte y potencial opción en el arsenal terapéutico para la acondroplasia y otras displasias esqueléticas.
Referencias
1. Pejchalova K et al. C-natriuretic peptide: An important regulator of cartilage. Mol Genet Metab 2007;92(3):210-5.
2. Hisado-Oliva A et al. Mutations in C-natriuretic peptide (NPPC): a novel cause of
autosomal dominant short stature. Genet Med 2018;20(1):91-7.
3. Wang W et al. Acromesomelic dysplasia, type maroteaux caused by novel loss-of-function mutations of the NPR2 gene: Three case reports. Am J Med Genet A 2016;170A(2):426-34.
5. Kake T et al. Chronically elevated plasma C-type natriuretic peptide level stimulates skeletal growth in transgenic mice. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009;297(6):E1339-48.
6. Yasoda A et al. Systemic administration of C-type natriuretic peptide as a novel therapeutic strategy for skeletal dysplasias. Endocrinology 2009;150(7):3138-44. Free access.
7. Wendt DJ et al. Neutral
endopeptidase-resistant C-type natriuretic peptide variant represents a
new therapeutic approach for treatment of fibroblast growth factor
receptor 3-related dwarfism.J Pharmacol Exp Ther 2015;353(1):132-49. Free access.
8. Lorget F et al. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse model recapitulating achondroplasia. Am J Hum Genet 2012;91(6):1108-14. Free access.
9. Hoover-Fong M et al.Vosoritide
in children with achondroplasia: Updated results from an ongoing Phase
2, open-label, sequential cohort, dose-escalation study. Presented at
the American Society of Human Genetics 2016 Meeting. Abstract Book p.1301: 2347W. Free access.
10. Ono K et al. The
ras-GTPase activity of neurofibromin restrains ERK-dependent FGFR
signaling during endochondral bone formation. Hum Mol Genet
2013;22(15):3048-62.
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