Original publicado en Portugués en 4 de diciembre de 2017
Traducción: Maria Cristina Terceros
Novedades
El 18 de octubre, durante la celebración del R&D Day (o Día del Analista) realizado en Nueva York, la empresa Biomarin divulgó datos sobre el seguimiento de 30 meses a los diez niños incluidos en la tercera cohorte del estudio de fase 2 con vosoritide. Éste es un grupo que utiliza la dosis de 15mcg/kg del medicamento en investigación. Es bueno recibir estas nuevas informaciones, pero antes de comenzar a revisar los nuevos resultados, vamos a pensar un poco sobre lo que no fue publicado.
Recuerda usted que, el año pasado, finalizando el estudio de fase 2, todos los niños en las cohortes de dosis más bajas comenzaron a recibir 15 mcg/kg. Los niños en la cohorte de 30 mcg/kg fueron mantenidos utilizando esta dosis, si bien no se hubiese observado ningún beneficio significativo mayor en comparación con la dosis de 15mcg/kg en aquel momento, de acuerdo con lo que fue publicado por el desarrollador (verifique aquí).
Infelizmente, aparte de algunos datos de seguridad, la empresa Biomarin no liberó nuevos datos sobre la eficacia de las otras tres cohortes (2,5 mcg/kg, 7,5 mcg/kg y 30 mcg/kg). Hubiera sido bueno aprender más sobre cómo los niños en las dos primeras cohortes respondieron al aumento de la dosis en este espacio de tiempo (¡un año!) Aparte de entender si la dosis más alta (30 mcg/kg) podría haber producido cualquier aumento de beneficio a largo plazo en comparación con la dosis de 15 mcg/kg, la elegida para ser utilizada en el estudio de fase 3. Como veremos más abajo, parece que los cambios en los padrones de crecimiento son lentos, por eso es posible que un año no sea suficiente para señalar beneficios adicionales en esas otras tres cohortes, y tal vez eso pueda ser una razón por la cual los datos de ellas no hayan sido divulgados.
Ahora, vamos a empezar. Seguiremos con las diapositivas más relevantes de la presentación publicada del Día de R&D (páginas 60 a 75) e intentaremos comprender los datos presentados durante el evento. Todas las figuras de este artículo son de la presentación publicada. Le recomiendo a usted que escuche también el audio grabado de la presentación para obtener más detalles sobre los siguientes tópicos (el segmento sobre el vosoritide comienza en ~2:00:00).
Velocidad de crecimiento
La velocidad de crecimiento es el parámetro principal de eficacia utilizado en los estudios con el vosoritida (verifique en ClinicalTrials.gov). En la Figura 1, vemos que la velocidad media de crecimiento (AGV) de los niños inscritos fue de 4 cm/año antes de comenzar a usar el vosoritide. Después de iniciada la intervención, hubo un aumento sostenido de la velocidad de crecimiento en 30 meses (tabla azul). Observamos que hubo un ligero decrecimiento en la AVG pasado un año, pero se mantuvo constante después, aunque existan apenas dos puntos de datos adicionales (ésta es una limitación natural de los estudios a largo plazo). El efecto acumulado, conforme está ilustrado en la figura, es de aproximadamente 4 cm adicionales sobre lo que sería esperado para esos niños sin ningún tipo de intervención. En un ejercicio, solamente para ayudar al lector a entender el significado de esos resultados, si los niños tratados creciesen sin ningún tipo de intervención, durante el periodo de 30 meses, ellos hubieran crecido un promedio aproximado de 10 cm, asumiendo una velocidad de crecimiento constante como es observado en la línea de base, pero con el vosoritide ellos crecieron 4 cm más, aparte de los 10 cm.
Figura 1. Tendencias de la velocidad de crecimiento (página 67).
Z-Scores
Los estándares de crecimiento varían ampliamente en la población general. Es por eso que contamos con gráficos como el que vemos en la Figura 2, con varias curvas que representan los variados y diferentes padrones de crecimiento mostrados por la población estudiada para generar ese gráfico.
Cada curva representa un porcentaje de la población a partir del cual fueron tomadas las medidas. La línea media, que en la tabla Z-scores es “cero” representa el estándar de crecimiento observado en 50% de la población (media). Cada curva arriba y abajo representan un “desvío padrón” de la media y puede ser representado como puntaje (en este caso, puntaje Z), por ejemplo, aproximadamente 15,9% de los niños en la población que dio los valores utilizados en el gráfico, tiene puntaje Z +1 o -1 y seguiría las curvas respectivas por encima o por debajo de la media, mientras que apenas el 2,28% estarían en el resultado Z +2 o -2 y tendrían un padrón de crecimiento mucho mayor o menor, respectivamente, en comparación con la media. Los Z-Scores ayudan a los investigadores y científicos a cuantificar fácilmente cuanto determinado individuo en determinado grupo se desvía de la media (por ejemplo, eso ayuda en el diagnóstico de varias enfermedades, entre ellas la osteoporosis). Usted puede aprender más sobre Z-Scores aquí, y sobre curvas de crecimiento normales aquí (1).
En la Figura 2, también vemos los Z-scores calculados para la acondroplasia (-4 / -5, significando 4 a 5 desvíos estándares negativos de la media). Para la acondroplasia, dada la restricción importante de crecimiento, si fuesen trazadas en el mismo gráfico usado para la población media, la línea que representa el crecimiento de ellos caería muy por debajo de la media. Ése es uno de los motivos por los cuales usamos gráficos de crecimiento separados para la acondroplasia. (2-5).
La Figura 3 muestra las tendencias verificadas del resultado Z en el grupo tratado a los 30 meses. Existe una mejoría gradual de la media Z-resultados de los participantes del estudio. Lo que nos dice ese gráfico es que los niños están ahora más cerca de la puntuación Z más baja del gráfico de crecimiento normal en comparación con sus índices de la línea de base, aunque la distancia relativa sea aún bastante larga, lo que implica que el efecto del vosoritide parezca ser lento y gradual. Aparte de eso, si se proyecta para una terapia de 10 años, el grupo tratado habría añadido aproximadamente 3.6 puntos Z, lo que sería suficiente para colocarlos dentro de la franja más baja de las curvas de crecimiento normal. Sin embargo, de acuerdo con el presentador de Biomarin, para llegar a ese tipo de resultados, la terapia deberá comenzar antes, más temprano.
Figura 2. Z-Score como una meta final de eficacia (p. 68).
Figura 3. Alteraciones del Z-Score a una intervención de 30 meses con vosoritide (pág. 69). 
Desproporción de los miembros
La acondroplasia es definida como una forma de displasia ósea caracterizada por baja estatura desproporcional, en la cual los miembros del individuo son cortos en comparación con el tronco. La desproporción se da porque los huesos largos son más afectados por la mutación en el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos tipo 3 (FGFR3) que la columna y los huesos planos. En una intervención para tratar la acondroplasia se espera que, pudiese contrabalancear el estancamiento del crecimiento causado por el receptor mutante, los huesos largos crecerían más, reduciendo así la desproporción de los miembros. Por lo tanto, se esperaba que la vosoritida pudiese reducir la desproporción típica que se ve en la acondroplasia. En la figura 4 vemos que hay una reducción suave, pero constante, en la desproporcionalidad medida como una razón entre el segmento superior del cuerpo en relación al segmento inferior del cuerpo (U/L ratio) (1). Si bien se manifiesta de manera suave, aquí nuevamente, el presentador destacó el potencial de mejores resultados si la terapia pudiese iniciarse en edad más temprana.
Figura 4. Efecto del vosoritide en la desproporcionalidad del cuerpo (p.70).
Taquifilaxia
Una preocupación relevante sobre terapias crónicas es el riesgo de que el tratamiento pierda efecto si es usado a largo plazo, un fenómeno llamado taquifilaxia. Existen muchos ejemplos de drogas que pierden sus efectos debido a la taquifilaxia (por ejemplo, algunos broncodilatadores de acción corta utilizados en el asma pueden perder efecto si son usados más de lo recomendado).
La Farmacodinamia es la técnica que estudia cómo el cuerpo reacciona a una determinada terapia. Las pruebas (tests) farmacodinámicas mostradas en la Figura 5 demuestran que uno de los efectos químicos del vosoritide permanece intacto después de 30 meses, por eso él parece no inducir taquifilaxia.
Figura 5. Farmacodinamia del vosoritide a los 30 meses (p.72).
Seguridad
Otra pregunta importante para responder mientras se desarrolla una nueva terapia es si ésta será segura. La Figura 6 muestra un resumen del perfil de seguridad del vosoritide, el cual parece haber sido bien tolerado en todas sus dosis, con pocos eventos adversos, la mayoría relacionados con reacciones locales a la inyección. El vosoritide es un análogo del péptido natriurético de tipo C (CNP). El CNP es un péptido natural con efectos hemodinámicos conocidos (puede causar hipotensión o caída de la presión arterial), y lo mismo es observado con el vosoritide. Revisando la presentación, parece que o ítem seguridad fue el único aspecto que incluyó informaciones de todas las cohortes del estudio de fase 2.
Figura 6. Perfil de seguridad del vosoritide (p.73).
Resultados de la eficacia y el futuro del desarrollo clínico de la vosoritida
Con los resultados positivos obtenidos, la empresa Biomarin comenta que ya está trabajando en el diseño y en los detalles de un estudio en una población de menos edad (bebés/niños pequeños) como vemos en la Figura 7 (diapositiva 71). El raciocinio es: mientras antes se dé la intervención, mejores tendrán que ser los resultados.
Figura 7. Plan de desarrollo clínico del vosoritide
Más noticias
El día 25 de octubre, Biomarin divulgó su informe financiero del tercer trimestre y proveyó informaciones adicionales sobre el desarrollo clínico del vosoritide. Más específicamente, ellos estiman que tendrán los principales datos clínicos del estudio de fase 3 que se encuentra en proceso hasta fines de 2019. Eso nos permite hacer una estimativa de que, si llegara a ser aprobado por los reguladores, el vosoritide llegaría al mercado en 2020.
Referencias
Este blog tiene varios artículos que analizan el CNP, el vosoritide y muchas otras y potenciales estrategias terapéuticas para el tratamiento de la acondroplasia. Usted solamente necesita apretar el botón índice en la parte superior de esta página para encontrarlos. 😊
1. Nwosu BU et al. Evaluation of Short and Tall Stature in Children. Am Fam Physician 2008;78(5):597-604. Acceso libre.
2. Horton W et al. Growth curves in achondroplasia. Birth Defects 1977;13(3C): 101-7.
3. del Pino M et al. Growth references for height, weight, and head circumference for Argentine children with achondroplasia. Eur J Pediatr 2011;170(4):453-9.
4. Tofts L et al. Growth charts for Australian children with achondroplasia. Am J Med Genet A 2017;173(8):2189-200.
5. Hoover-Fong J et al. A height-for-age growth reference for children with achondroplasia: Expanded applications and comparison with original reference data. Am J Med Genet A 2017;173(5):1226-30.
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