Há algumas novidades sobre três das estratégias terapêuticas mais avançadas para a acondroplasia desde o último artigo do blog em abril.
Vosoritide
Em maio passado, a FDA realizou uma reunião conjunta dos conselho consultivos de pediatria e endocrinologia para tratar de questões relacionadas ao desenvolvimento clínico do vosoritide na acondroplasia, tais como quais parâmetros devem ser escolhidos para conferir a resposta ao tratamento, duração dos estudos, uso de placebo e outros tópicos técnicos. Você pode assistir a uma gravação dessa reunião através deste link fornecido pelo FDA (~ 5 horas, em inglês; disponível até 30Sep2018).
Pouco tempo depois da reunião, o desenvolvedor do vosoritide anunciou o início do estudo em bebês e crianças menores de cinco anos, e publicou uma descrição deste estudo no clinicaltrials.gov.
O que isso significa em termos práticos?
Primeiro, parece que as preocupações sobre segurança e sobre os objetivos a serem seguidos em estudos futuros foram resolvidas, resultando na FDA autorizando o estudo infantil depois de um atraso considerável. Essa autorização também me permite pensar que, neste momento, há evidências suficientes de que existe um efeito positivo do vosoritide, mesmo que não seja consistente o suficiente por enquanto (ampla variabilidade dos dados devido ao pequeno número de participantes no estudo de fase 2 ?).
Dada a história natural da acondroplasia, uma condição genética que começa a afetar o crescimento ósseo antes do nascimento, existe a expectativa de que o início do tratamento o mais breve possível após o nascimento pode resultar em melhor resposta de crescimento, promovendo melhor desenvolvimento ósseo e reduzindo várias complicações clínicas que são comuns no início da vida em crianças afetadas. Portanto, é realmente uma boa notícia que eles estejam começando este estudo infantil.
Meclozina / Meclizina
A meclozina é um medicamento antigo vendido sem receita médica, usado há muito tempo para aliviar o enjoo de movimento em adultos e crianças com mais de 12 anos de idade. Recentemente, foi demonstrado que promove o crescimento ósseo em um modelo animal de acondroplasia. Depois de alguns estudos complementares (1-4), o grupo japonês que trabalha com a meclozina iniciará um estudo de fase 1 em crianças com acondroplasia (https://upload.umin.ac.jp/cgi- open-bin / ctr_e / ctr_view. cgi? recptno = R000037683). Este estudo foi elaborado para ajudar a entender qual é o destino da meclozina em crianças pequenas (farmacocinética).
O desenvolvimento clínico da meclozina é facilitado pelo fato dela ser uma droga antiga com um perfil de segurança conhecido, portanto, o estudo da fase 1 não deve causar nenhuma surpresa, embora possamos ver potenciais diferenças metabólicas na população mais jovem em comparação com o que é visto em adultos. Com base na escassa informação fornecida em seu registro, parece que este estudo ajudará a definir a dose certa (uma vez vs. duas vezes por dia?) Para o eventual estudo de fase 2. Essa é uma boa notícia também, especialmente porque a meclozina, se provada eficaz, mesmo que menos potente que o vosoritide, seria uma opção razoável para a acondroplasia: é uma droga oral com preço muito acessível e disponível como um medicamento genérico em muitos países, então poderia ser acessível a todos.
TA-46 (FGFR3 solúvel)
O desenvolvedor do TA-46 anunciou recentemente que estaria iniciando o estudo de história natural com crianças com acondroplasia na Bélgica. A descrição do estudo, chamado Dreambird, ainda está para ser publicada em registros de ensaios clínicos (sem registro até 18 de julho de 2018), mas acho que não será diferente do similar estudo conduzido pelo desenvolvedor do vosoritide, o qual você pode conferir aqui.
O TA-46 estava sendo testado em um ensaio clínico de fase 1 no início deste ano e, uma vez que não houve nenhuma informação sobre questões de segurança até agora, vejo isso como evidência para o progresso do TA-46 para a fase 2 em curto prazo. O estudo da história natural para o vosoritide exige que as crianças sejam acompanhadas por pelo menos seis meses antes de serem incluídas em um estudo com tratamento ativo, de modo que posso deduzir que o mesmo poderia acontecer no Dreambird, em preparação para o estudo de fase 2 do TA-46. Dadas essas suposições, pode-se prever que o estudo da fase 2 com TA-46 poderia começar no primeiro trimestre de 2019. Vamos ver.
Nenhuma notícia nova dos desenvolvedores do TransCon-CNP e do infigratinib ou sobre estatinas até 19 de julho de 2018.
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Usando placebo em estudos clínicos para a acondroplasia
A acondroplasia, como os leitores deste blog sabem, começa antes do nascimento e afeta um programa de crescimento ósseo rigidamente controlado, o qual tem uma data de expiração. Quanto mais tempo demorar para iniciar qualquer terapia para a acondroplasia, menor é o tempo para respostas terapêuticas significativas no contexto desse distúrbio genético, que tem uma data de expiração (repito aqui para dar ênfase a este conceito).
Eu estive na reunião da FDA em maio e assisti ao debate do comitê consultivo sobre o uso de placebo nos estudos em acondroplasia. Não concordo com o racional utilizado e aceito naquela reunião. Creio que é uma questão relevante entender se é apropriado usar placebo em estudos com drogas direcionadas para a acondroplasia (veja a gravação da FDA!). É decepcionante que reguladores e especialistas médicos não encontrem estratégias alternativas para definir uma resposta terapêutica significativa sem o uso do placebo como comparador.
Basicamente, o placebo é utilizado para confirmar que as respostas a um dado tratamento ativo são resultado do efeito desse tratamento e não causadas por vieses de qualquer tipo, ou por acaso ou sorte. É um método bastante justo quando não há danos previsíveis para o participante, mas em certos contextos, como em doenças e condições raras, o uso de placebo em um estudo pode ser considerado inadequado por representar um fardo injusto para os participantes que tomam um comparador inativo, e que não pode ser compensado mais tarde. E este é exatamente o caso da acondroplasia.
Pode-se argumentar que ainda não existe uma terapia comprovada para a acondroplasia, bem como que a droga experimental (neste caso, o vosoritide) ainda não se mostrou segura e eficiente, portanto não haveria nenhum dano previsível em permitir o uso de placebo em um estudo com essa droga. No entanto, no caso da única droga agora em ensaios clínicos para a acondroplasia, vosoritide, há duas evidências que apontam que, pelo menos parcialmente, melhora o crescimento ósseo nessa condição e não apresenta problemas significativos de segurança. Em primeiro lugar, como assinalei acima, não houve nenhuma questão de segurança relevante até agora, de acordo com as informações publicadas e o que posso inferir das decisões recentes da FDA. Segundo, a informação disponível sobre os parâmetros de eficácia também aponta para resultados positivos, mesmo que eles não sejam convincentes o suficiente até agora, como podemos deduzir assistindo a gravação da reunião da FDA, em que há breves referências ao que foi discutido durante a sessão fechada entre a FDA, o comitê consultivo e o desenvolvedor do vosoritide.
O Relatório Belmont (1979), um dos documentos mais influentes que ajudaram a criar regulamentos para a pesquisa clínica ética, estabeleceu três pilares para a pesquisa clínica ética:
- beneficência
- não-maleficência
- justiça
O ICH E10 oferece outras opções sem uso de placebo para avaliar a eficácia e a segurança em situações especiais. Existem outros métodos que podem ser implementados para prevenir ou mitigar vieses ou interferência indevida na qualidade e confiabilidade dos dados enquanto se protege os participantes do estudo contra previsíveis danos (ver ICH E10). No caso da acondroplasia, o dano previsto refere-se ao ano inteiro de crescimento adicional que as crianças expostas ao placebo em um estudo perderão e que não pode ser compensado posteriormente.
Considerando o curto período de tempo que as crianças com acondroplasia têm para crescer (assim como todas as crianças não afetadas), permanece a questão se é apropriado submetê-las a um ano de exposição ao placebo antes de permitir que recebam a terapia apropriada. Este é agora o caso do vosoritide. Esse também será o caso das terapias futuras, se os requisitos para estudos com população-alvo inadequada e estudos clínicos com desenhos questionáveis não mudarem.
Referências
1. Matsushita M et al. Meclozine facilitates proliferation and differentiation of chondrocytes by attenuating abnormally activated FGFR3 signaling in achondroplasia. PLoS One 2013; 8(12):e81569.
2. Matsushita M et al. Meclozine promotes longitudinal skeletal growth in transgenic mice with achondroplasia carrying a gain-of-function mutation in the FGFR3 gene. Endocrinology 2015;156(2):548-54.
3. Matsushita M et al. Maternal administration of meclozine for the treatment of foramen magnum stenosis in transgenic mice with achondroplasia. J Neurosurg Pediatr 2017;19(1):91-95.
4. Matsushita M et al. Clinical dosage of meclozine promotes longitudinal bone growth, bone volume, and trabecular bone quality in transgenic mice with achondroplasia. Sci Rep 2017;7(1):7371.
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