Tratando a acondroplasia: como aperfeiçoar o tratamento da acondroplasia

Uma conferência e uma pesquisa

Alguns meses atrás, fui convidado para falar em uma conferência sobre como a comunidade vê os cuidados de saúde e o apoio geral à acondroplasia. A conferência contou com especialistas clínicos e cientistas de todo o mundo.

Dado meu envolvimento com a acondroplasia, tenho minhas próprias percepções sobre os altos e baixos do atendimento, mas eu queria ter uma visão mais ampla que pudesse apresentar aos outros especialistas durante minha palestra. Como eu queria ouvir as famílias e as pessoas que lidam diretamente com questões de saúde, iniciei uma pequena pesquisa em três grupos ligados à acondroplasia no Facebook (Fb; dois internacionais e um do Brasil). A pesquisa não foi para calcular taxas disso e daquilo, mas para entender a visão das pessoas sobre os cuidados de saúde relacionados à acondroplasia.

Em resumo, o objetivo da pesquisa era reunir impressões sobre o que funciona bem e o que não funciona quando alguém precisa de assistência médica ou suporte do sistema de saúde. Extraí o feedback recebido dos membros dos grupos do Fb de diferentes países ao redor do mundo e os acrescentei à apresentação, além de adicionar testemunhos reais coletados de vários outros grupos. Todas as informações que poderiam levar à identificação pessoal foram editadas. Mais do que dar minha opinião, a maneira como apresentei os dados tinha um único objetivo: fornecer aos especialistas da conferência pontos de vista sobre cuidados de saúde que não são frequentemente compartilhados com eles em sua prática diária.

Obviamente, a mensagem, ou mensagens, oferecidas durante aquela apresentação estão longe de abordar todos os aspectos envolvidos no tratamento e apoio que indivíduos com acondroplasia e suas famílias precisam e merecem. Minha palestra enfatizou basicamente uma questão importante que as pessoas de todo o mundo enfrentam quando procuram assistência médica e / ou apoio. No entanto, acredito que o que mostrei foi capaz de mover a audiência na direção certa. Prometi publicar os resultados da pesquisa, e é o que estou fazendo agora, compartilhando com vocês a apresentação que fiz e sou muito grato a todos os membros que forneceram suas opiniões e idéias. Obrigado!

Treating Achondroplasia: how to improve the healthcare for achondroplasia

A conference and a survey

A few months ago I was invited to speak at a conference about how the community sees the healthcare and general support for achondroplasia. The conference had clinical and scientific experts from all over the world.

Given my involvement with achondroplasia, I have my own perceptions about the ups and downs of care, but I wanted to have a broader view that I could present to the other experts during my talk. I wanted to hear from families and people who deal directly with health issues, so I started a short survey in three achondroplasia-related groups in Facebook (Fb; two international and one based in Brazil). The survey was not about calculating rates of this and that, but to understand people's view about the healthcare for achondroplasia.

In summary, the purpose of the survey was to gather impressions of what works well and what doesn't when someone needs healthcare or support from the healthcare system. I have extracted the feedback received from Fb group members from different countries around the world and collated them, and also added real testimonies collected from Fb groups. All information that could lead to personal identification was redacted. More than giving my own opinion, the way I presented the data had one single goal, which was to provide the experts in the conference with points-of-view about healthcare that are not frequently shared with them in their daily practice.

Of course, the message, or messages, given during that presentation are far from approaching all aspects involved in the care and support individuals with achondroplasia and their families need and deserve. My talk basically emphasized an important issue people all over the world face when seeking for healthcare and/or support. However, I believe that what I showed was able to move the audience towards the right direction. I promised to publish the results of the survey, which is what I am doing now, by sharing with you the presentation I gave and I am really grateful to all those members that provided their opinions and insights. Thank you!

Tratando a acondroplasia: desvendando o mecanismo de ação das estatinas no crescimento ósseo

Introdução

O texto abaixo pode parecer muito técnico, mas você pode ler mais sobre o básico em outros artigos deste blog. Você só precisa ir até a página de índice no seu idioma preferido (inglês, espanhol ou português; veja a barra no topo desta página) para encontrar mais informações sobre tudo o que é discutido aqui, como a placa de crescimento e as estatinas. Também adicionei vários links para esses artigos ao longo do texto.

Qual o papel do FGFR3 no crescimento ósseo?

O crescimento ósseo é um processo rigidamente controlado que ocorre dentro de estreitas camadas de cartilagem localizadas nas extremidades dos ossos longos das crianças, as placas de crescimento. As células responsáveis ​​pelo crescimento ósseo nas placas de crescimento são chamadas de condrócitos (Figura 1) (1).

Figura 1. Estrutura da placa de crescimento cartilaginosa.

Como sabemos, o receptor de fator de crescimento de fibroblastos 3 (FGFR3) ajuda a modular o ciclo celular dos condrócitos na placa de crescimento por duas vias químicas principais, uma definida por um grupo de enzimas chamadas MAPK e a outra por sua principal enzima, a STAT1. Enquanto a STAT1 controla o ritmo de multiplicação (proliferação) da célula, a via MAPK é um controlador-chave do ritmo de diferenciação de condrócitos (hipertrofia) (Figura 2) (1). O FGFR3, trabalhando por essas vias, inibe o crescimento ósseo.

Figura 2. Vias do FGFR3.

Vias de sinalização ativadas pelo FGF/FGFR. FGFs induzem dimerização, ativação de quinase e transfosforilação de resíduos de tirosina de FGFRs, levando à ativação de vias de sinalização a jusante. Várias vias são estimuladas pela sinalização de FGF/FGFR, como as vias Ras-MAP quinase (MAPK), PI3K/AKT e PLC-γ. Além disso, a sinalização do FGF também pode estimular a via STAT1/p21. A sinalização do FGF/FGFR também fosforila a proteína Shc e Src. FGF/FGFR desempenham papéis cruciais na regulação da proliferação, diferenciação e apoptose de condrócitos por vias de sinalização a jusante. De Su N et al., Bone Res. 2014 (2). Reproduzido aqui apenas para fins educacionais.

Não se preocupe com a complexidade aqui, visite o glossário do blog para obter uma breve descrição da placa de crescimento e de suas camadas. Outros artigos do blog também contêm descrições mais detalhadas da placa de crescimento (você pode tentar este).

Estatinas para a acondroplasia? 

As estatinas estão sob os holofotes desde 2014, quando um grupo japonês publicou um elegante estudo explorando o uso de estatinas para a acondroplasia: eles descobriram que as estatinas eram capazes de resgatar o crescimento ósseo em um modelo de acondroplasia (você pode ler mais aqui) (3 ). No entanto, eles não conseguiram elucidar como esses medicamentos teriam funcionado (seu mecanismo de ação). Posteriormente, o grupo tcheco liderado pelo Dr. Pavel Krejci publicou um estudo em que descartou qualquer efeito direto das estatinas no FGFR3 (4), mantendo a questão de como as estatinas poderiam ter resgatado o crescimento ósseo naquele estudo original sem uma resposta apropriada.

Pensando em soluções terapêuticas para acondroplasia as estatinas podem se tornar uma solução útil: são baratas, têm um perfil de segurança conhecido e têm sido amplamente utilizadas em várias indicações clínicas, inclusive em crianças e mulheres grávidas. Leia mais sobre as estatinas aqui.

Se as estatinas não bloqueiam o FGFR3, como elas resgatam o crescimento ósseo?

• As estatinas restauram a proliferação de condrócitos

Um estudo muito recente publicado por outro grupo japonês parece finalmente ter revelado o mecanismo de ação desses medicamentos, explicando como as estatinas podem induzir o crescimento ósseo na acondroplasia.

Ishikawa et al. (5) descobriram que a fluvastatina, uma das estatinas, foi capaz de aumentar a expressão de um dos principais reguladores do crescimento ósseo, uma proteína chamada Indian Hedgehog (IHH). A IHH, por sua vez, induz a liberação local de um peptídeo na placa de crescimento chamado peptídeo relacionado ao hormônio da paratireóide (PTHrP). Quando o PTHrP é liberado na placa de crescimento, estimula os condrócitos a permanecerem em um estado proliferativo (1), retardando sua transição para o estado hipertrófico. Este artigo do blog tem mais informações sobre as atividades do eixo IHH-PTHrP na placa de crescimento.

Portanto, tanto o IHH quanto o PTHrP são promotores de crescimento ósseo, em contraste com o FGFR3, que funciona naturalmente como um freio de crescimento na placa de crescimento.

Existe alguma correlação entre o FGFR3 e a IHH?

Em 2001, Chen et al. (6) demonstraram que o FGFR3 causava um efeito inibitório direto no eixo IHH-PTHrP na placa de crescimento (Figura 3). O mecanismo exato pelo qual o FGFR3 inibe a IHH e a PTHrP ainda não está claro, embora pareça que uma das vias químicas ativadas através do FGFR3 (a via STAT1 - Figura 2) induz inibidores do ciclo celular (agentes que bloqueiam a multiplicação celular), levando à inibição da IHH (que é, como dito acima, um promotor de proliferação celular).

Figura 3. Correlação entre o FGFR3 e a IHH na placa de crescimento. 

Modelo das relações entre FGF-FGFR3 e a sinalização IHH-PTHrP-PTHrP-R na formação óssea endocondral. Os sinais FGF-FGFR3 e IHH-PTHrP-PTHrP-R são transmitidos por duas vias paralelas integradas que mediam funções sobrepostas e distintas durante o crescimento de ossos longos. Tanto o FGFR3 quanto o IHH afetam a proliferação de condrócitos. No entanto, o FGFR3 é um regulador negativo do crescimento ósseo, enquanto o IHH regula positivamente o crescimento ósseo. As evidências sugerem que a sinalização de FGF-FGFR3 induz a ativação de proteínas STAT, a regulação positiva da expressão de inibidores do ciclo celular e a regulação negativa da expressão de IHH. Os sinais FGF-FGFR3 e PTHrP-PTHrP-R inibem a diferenciação de condrócitos, e ambos os sinais parecem atuar de maneira dominante e independente. De Chen L et al. Hum Mol Gen 2001; 10 (5): 457-65 (6). Reproduzido aqui apenas para fins educacionais.

Então, em resumo, Ishikawa et al. descobriram que as estatinas parecem restaurar o eixo IHH-PTHrP nos condrócitos afetados pela sinalização do FGFR3, melhorando a capacidade de proliferação dessas células.

Por que esse achado é importante?

Como vimos acima, o FGFR3 inibe o crescimento ósseo, reduzindo a taxa de proliferação de condrócitos e sua capacidade de diferenciar e crescer (amadurecer, um processo chamado hipertrofia). Esses dois estágios dos condrócitos representam o núcleo do processo de crescimento ósseo.

Para colocar essas informações em contexto e ajudar os leitores a entender sua relevância, é importante saber que a atual terapia potencial mais avançada para a acondroplasia, o vosoritide, que é um análogo do peptídeo natriurético do tipo C (CNP), funciona especificamente sobre a via MAPK, portanto, resgata apenas um dos principais processos regulados pelo FGFR3 (7).

Nesse contexto, é possível que estratégias que visem inibir diretamente a atividade do FGFR3 possam proporcionar melhores resultados em termos de resgate do crescimento ósseo, pois afetariam as duas principais vias desencadeadas por esse receptor (Figura 2). Este é o caso do recifercept (TA-46) e do infigratinib (BGJ-398) (confira os artigos no blog que revisam essas moléculas).

Em conclusão, os dados fornecidos por Ishikawa et al. podem servir como base para os pesquisadores explorarem a combinação de terapias direcionadas à via MAPK - todas as terapias baseadas no CNP, inibidores anti-MAPK quinase e meclizina - com estatinas, aproveitando seus mecanismos exclusivos de ação. Essas combinações poderiam funcionar em sinergia para resgatar o crescimento ósseo na acondroplasia e em outras displasias esqueléticas nas quais a atividade excessiva do FGFR3 desempenha um papel relevante.

Referências

1. Long F, Ornitz DM. Development of the endochondral skeleton. Cold Spring Harb Perspect Biol 2013;5(1):a008334. Acesso gratuito.

2. Su N et al. Role of FGF/FGFR signaling in skeletal development and homeostasis: learning from mouse models. Bone Res. 2014;2:14003. Acesso gratuito.

3. Yamashita A et al. Statin treatment rescues FGFR3 skeletal dysplasia phenotypes. Nature 2014 ;513(7519):507-11.

4. Fafilek B et al. Statins do not inhibit the FGFR signaling in chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage. 2017 Sep;25(9):1522-1530. Acesso gratuito.
 
5. Ishikawa M et al. The effects of fluvastatin on indian hedgehog pathway in endochondral ossification. Cartilage. 2019 Jul 22:1947603519862318.

6. Chen L et al. A Ser(365)-->Cys mutation of fibroblast growth factor receptor 3 in mouse downregulates Ihh/PTHrP signals and causes severe achondroplasia. Hum Mol Genet 2001; 10(5):457-65. Acesso gratuito.

7. Lorget F et al. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse model recapitulating achondroplasia. Am J Hum Genet. 2012 ;91(6):1108-14. Acesso gratuito.

Treating achondroplasia: unveiling the mechanism of action of statins on bone growth

Introduction

The text below could look very technical, but you can read more about the basics in other articles of this blog. You just need to go to the index page in your preferred language (English, Spanish or Portuguese; see the bar on top of this page) to find out more information about everything discussed here, such as the growth plate and statins. I have also added several links to those articles throughout the text. 

What's the role of FGFR3 in bone growth?

Bone growth is a tightly controlled process that takes place within thin layers of cartilage located in the extremities of children's long bones, the growth plates. The cells responsible for the bone growth in the growth plates are called chondrocytes (Figure 1) (1).


Figure 1. Cartilage growth plate structure.

 
As we know, fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) helps modulating the chondrocyte cell cycle within the growth plate through two main chemical pathways, one managed by a group of enzymes called MAPK and the other defined by its main enzyme STAT1. While STAT1 controls the cell's multiplication (proliferation) pace, the MAPK pathway is a key controller of the chondrocyte differentiation (hypertrophy) pace (Figure 2) (1). FGFR3, working through these pathways, inhibits bone growth.

Figure 2. FGFR3 pathways.

Signaling pathways activated by FGF/FGFR. FGFs induce dimerization, kinase activation and transphosphorylation of tyrosine residues of FGFRs, leading to activation of downstream signaling pathways. Multiple pathways are stimulated by FGF/FGFR signaling such as Ras-MAP kinase, PI-3 kinase/AKT and PLC-γ pathways. Furthermore, FGF signaling can also stimulate STAT1/p21 pathway. FGF/FGFR signaling also phosphorylates the Shc and Src protein. FGF/FGFR play crucial roles in the regulation of proliferation, differentiation and apoptosis of chondrocytes via downstream signaling pathways. From Su N et al., Bone Res. 2014 (2). Reproduced here for educational purposes only.

Don't worry about the complexity here, visit the blog's glossary for a brief description of the growth plate and its layers. Other articles of the blog also contain more detailed descriptions of the growth plate (you could try this one).

Statins for achondroplasia?  

Statins have been under the spotlight since 2014, when a Japanese group published an elegant study exploring the use of statins for achondroplasia: they found out that statins were able to rescue bone growth in a model of achondroplasia (you can read more here) (3). However, they could not elucidate how those drugs were working (their mechanism of action). Later on, the Czech group lead by Dr. Pavel Krejci published a study in which they ruled out any direct effect of statins on FGFR3 (4), keeping the question of how statins could have rescued bone growth in that original study without an appropriate answer. 

Thinking about therapeutic solutions for achondroplasia statins could turn to be a handy solution: they are inexpensive, have a known safety profile and have been largely used for several clinical indications, including in children and pregnant women. Read more about statins here. 

If statins don't block FGFR3, how do they rescue bone growth?

• Statins restore chondrocyte proliferation

A very recent study published by another Japanese group seems to have finally unveiled the mechanism of action of these drugs, explaining how statins could induce bone growth in achondroplasia.

Ishikawa et al. (5) found out that fluvastatin, one of the statins, was able to increase the expression of one of the key regulators of bone growth, a protein called Indian Hedgehog (IHH). IHH, in turn, induces the release of a local growth plate peptide called Peptide related to Parathyroid Hormone (PTHrP). When PTHrP is released in the growth plate, it stimulates chondrocytes to stay in a proliferative state (1), delaying their transition to the hypertrophic state. This article of the blog has more information about the IHH-PTHrP activities in the growth plate.

Therefore, both IHH and PTHrP are bone growth promoters, in contrast with FGFR3, which works naturally as a growth brake in the growth plate.

Is there any correlation between FGFR3 and IHH ? 

Back in 2001, Chen et al. (6) demonstrated that FGFR3 had a direct inhibitory effect in the IHH-PTHrP axis in the growth plate (Figure 3). The exact mechanism by which FGFR3 inhibits IHH and PTHrP remains elusive although it seems that one of the chemical pathways activated through FGFR3 (the STAT1 pathway - Figure 2) induces cell cycle inhibitors (agents that block cell multiplication) leading to inhibition of IHH (which is, as said above, a cell proliferation promoter).

Figure 3. Crosstalk between FGFR3 and IHH in the growth plate.

Model of the relations between FGF-FGFR3 and IHH-PTHrP–PTHrP-R signaling in endochondral bone formation. FGF-FGFR3 and IHH-PTHrP–PTHrP-R signals are transmitted by two integrated parallel pathways that mediate both overlapping and distinct functions during the growth of long bones. Both FGFR3 and IHH affect chondrocyte proliferation. However, FGFR3 is a negative regulator of bone growth, whereas IHH positively regulates bone growth. Evidence suggests that FGF-FGFR3 signaling induces activation of STAT proteins, upregulation of the expression of cell cycle inhibitors and downregulation of IHH expression. Both FGF-FGFR3 and PTHrP–PTHrP-R signals inhibit chondrocyte differentiation, and both signals appear to act in a dominant and independent manner. From Chen L et al. Hum Mol Gen 2001;10(5):457-65 (6). Reproduced here for educational purposes only.

So, in summary Ishikawa et al. found out that statins seem to restore the IHH-PTHrP axis in chondrocytes affected by FGFR3 signaling, improving these cells' ability to proliferate.

Why is this finding important?

 
As we saw above, FGFR3 inhibits bone growth by reducing both the chondrocyte proliferation rate and its ability to differentiate and enlarge (to become mature, a process called hypertrophy). These two chondrocyte's stages represent the core of the bone growth process.

To put this information in context and help readers to understand its relevance it is important to know that the current most advanced potential therapy for achondroplasia, vosoritide, which is a C-type natriuretic peptide (CNP) analogue, works specifically over the MAPK pathway, so it rescues only one of the key processes regulated by FGFR3 (7).

In this context, it is possible that strategies that aim to inhibit the activity of FGFR3 directly might provide better outcomes in terms of bone growth rescue because they would be affecting both main pathways triggered by this receptor (Figure 2). This is the case of recifercept (TA-46) and infigratinib (BGJ-398) (check out the articles in the blog reviewing these molecules).

In conclusion, the data provided by Ishikawa et al. may provide grounds for investigators to explore the combination of therapies targeting the MAPK pathway - all CNP-based therapies, anti-MAPK kinase inhibitors and meclizine - with statins, taking advantage of their unique mechanisms of action. These combinations might work in sinergy to rescue bone growth in achondroplasia and in other skeletal dysplasias in which FGFR3's excessive activity plays a relevant role.

References

1. Long F, Ornitz DM. Development of the endochondral skeleton. Cold Spring Harb Perspect Biol 2013;5(1):a008334. Free access.

2. Su N et al. Role of FGF/FGFR signaling in skeletal development and homeostasis: learning from mouse models. Bone Res. 2014;2:14003. Free access.

3. Yamashita A et al. Statin treatment rescues FGFR3 skeletal dysplasia phenotypes. Nature 2014 ;513(7519):507-11.

4. Fafilek B et al. Statins do not inhibit the FGFR signaling in chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage. 2017 Sep;25(9):1522-1530. Free access.

5. Ishikawa M et al. The effects of fluvastatin on indian hedgehog pathway in endochondral ossification. Cartilage. 2019 Jul 22:1947603519862318.

6. Chen L et al. A Ser(365)-->Cys mutation of fibroblast growth factor receptor 3 in mouse downregulates Ihh/PTHrP signals and causes severe achondroplasia. Hum Mol Genet 2001; 10(5):457-65. Free access.

7. Lorget F et al. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse model recapitulating achondroplasia. Am J Hum Genet. 2012 ;91(6):1108-14. Free access.

Tratando la acondroplasia: el CNP en el centro de la atención

Traducción: Google Translator, con revisión del Autor. 

¡Extra, Extra!

Hay tantas noticias recientemente publicadas sobre el péptido natriurético del tipo C (CNP) para la acondroplasia y otros desórdenes óseos que es difícil elegir por dónde empezar.

Pero, espere un ratito...

Yo sé, lo sé, todo lo que queremos hablar es sobre el CNP. Pero sea paciente, pues creo que un poco de información básica antes puede facilitar la comprensión sobre el CNP, el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR3) y la acondroplasia y cómo poner toda la nueva información en contexto. Entonces, vamos a empezar con una breve revisión de cómo crecen los huesos.

Cómo los huesos crecen

Como los diecisiete lectores de este blog saben, el crecimiento óseo es un proceso largo, estructurado y muy complejo que ocurre durante el desarrollo de un niño hasta la edad adulta. Influenciado por decenas de agentes locales y sistémicos, el proceso de crecimiento óseo puede ser visto como una sinfonía de Mozart, donde muchos instrumentos diferentes actúan juntos en perfecta armonía para crear un arte maravilloso. Si usted parara para pensar en eso, lo que está en juego y cómo se alcanza, usted concluirá que es un milagro natural. Cada jugador en el proceso de crecimiento trabaja en sintonía fina para alcanzar lo que está planeado en nuestro ADN.

Nuestros huesos largos crecen a partir de capas finas de cartílago localizadas en sus extremidades llamadas placas de crecimiento. En las placas de crecimiento, los condrocitos, las células maestras del crecimiento óseo, "despiertan" de un estado latente, inician un frenesí proliferativo, se vuelven muy aumentados y, al final de su ciclo de vida, dan lugar a los osteoblastos, células constructores de hueso (Figura 1) (1). Como se ha dicho anteriormente, este proceso está regulado por muchos agentes locales y sistémicos. Cuando no están en equilibrio, el proceso normal es comprometido, llevando a un crecimiento atrofiado o excesivo.

Figura 1. Placa de crecimiento.

¿Qué sucede en la acondroplasia?

En la acondroplasia, el FGFR3, uno de los agentes locales que regulan cómo los condrocitos despiertan, proliferan y crecen, está trabajando demasiado debido a una mutación en su estructura (2,3). Una vez que la acción normal del FGFR3 es la de reducir el ritmo de proliferación e hipertrofia (crecimiento) de los condrocitos, cuando está trabajando excesivamente, los condrocitos simplemente paran sus funciones normales y el crecimiento óseo es severamente comprometido.

El FGFR3 es el que se llama una enzima receptora. Se queda atravesado en la membrana celular de los condrocitos, exactamente como una antena en la parte superior del techo de la casa (Figura 2). Mientras que una antena de TV captura señales de TV para entregarlas en nuestros televisores dentro de casa, el FGFR3 transmite mensajes químicos proporcionados por los FGFs fuera de la célula al núcleo de la célula.

Básicamente, cuando un FGF se une a la parte del FGFR3 que está fuera de la célula, él activa ("liga") el FGFR3 iniciando una serie de reacciones químicas que consisten en una enzima activando la vecina y ésta la siguiente como en una cadena de dominós, hasta la última, que entra en el núcleo de la célula (Figura 3). Dentro del núcleo de la célula, esta última enzima activará agentes locales que desencadenan (o interrumpen) la producción de proteínas a partir del ADN, cada una de ellas con funciones distintas. En los condrocitos, las señales provenientes del FGFR3 "dicen" al núcleo de la célula para interrumpir las actividades de multiplicación celular. Si los condrocitos dejan de multiplicarse, el crecimiento óseo queda comprometido (2,3).
 
Figura 2. El FGFR3 es como una antena en el techo de la casa, captando señales de fuera de la célula y entregándolos al núcleo de la célula.

Figura 3. Vías de señalización del FGFR3.

De Su N et al. Bone Res 2014; 2: 14003. Reproducido aquí sólo con fines educativos.

Como se puede ver en la Figura 3, la activación del FGFR3 acciona varias cascadas enzimáticas (las vías señaladoras). La cascada MAPK (para Proteína Quinasa Activada por Mitógeno) es la más importante para nosotros en el contexto del CNP. La cascada MAPK consiste en las enzimas RAS, RAF, MEK y ERK (a la derecha en la Figura 3) (3). La enzima ERK es la que alcanza el núcleo de la célula.

Varios estudios han establecido que, bajo la activación del FGFR3, la MAPK es especialmente responsable de regular el aumento de los condrocitos (hipertrofia, ver Figura 1) (2,3). La zona hipertrófica parece ser la capa más importante en la placa de crecimiento en relación al crecimiento óseo. Bajo la superativación del FGFR3 en la acondroplasia, hay menos condrocitos proliferando y aumentando y aquí es donde el CNP tiene un importante papel. Vamos a ver cómo funciona.

CNP y FGFR3

El CNP se produce dentro de la placa de crecimiento y funciona como un promotor de crecimiento óseo, luego tiene un efecto opuesto al FGFR3. Cuando se libera, este pequeño péptido se une a su receptor en la membrana celular de los condrocitos (de la misma forma que el FGF se une al FGFR3) y activa una vía química dentro de los condrocitos que inhibe la MAPK a nivel de la enzima RAF (Figura 4) (2). ¿Puedes ver el punto? El CNP trabaja naturalmente reduciendo la actividad de la vía FGFR3.

Figura 4. Interacción de las vías del FGFR3 y CNP.

De Klag KA y Horton WA. Hum Mol Gen 2016; 25: R2-R8. Reproducido aquí sólo con fines educativos.

CNP y crecimiento óseo

Las mutaciones de pérdida de función en el gen del CNP o en el receptor del CNP (llamado NPRB), que perjudican su función normal, causan una displasia ósea genética muy rara llamada displasia acromesomélica del tipo Maroteaux, que tiene algunas características que se asemejan a la acondroplasia (4) 5). Por el contrario, las mutaciones que llevan a la ganancia en función del CNP o su receptor conducen al crecimiento excesivo de los huesos (6,7). El papel del CNP en el crecimiento óseo fue descrito también en modelos de ratones con acondroplasia y de ausencia de CNP (8).

Haciendo del CNP una terapia viable para la acondroplasia

La vida no es fácil para los péptidos. Los procesos de la placa de crecimiento están rígidamente regulados, como ya hemos visto, pero en realidad esto ocurre en todos los procesos orgánicos en funcionamiento en nuestro cuerpo. Proteínas y péptidos activos circulantes como el CNP pueden iniciar, aumentar, disminuir o interrumpir muchas reacciones químicas, de modo que el organismo posee varios sistemas para eliminar estos agentes de la circulación, para evitar que causen efectos indeseables. Uno de estos sistemas está compuesto por enzimas en la sangre que tienen como objetivo péptidos como el CNP (se llaman endopeptidasas o endoproteasas). Esto es tan cierto que, una vez liberado en el torrente sanguíneo, el CNP durará sólo dos minutos (lo que se llama la vida media, half-life) (9).

Hace unos diez años, los científicos probaron que el CNP tiene un papel positivo en el crecimiento óseo y que podría contrarrestar el efecto inhibitorio del FGFR3 en la acondroplasia (8), pero con esa corta vida media de apenas 2 min, como ellos podrían administrar el CNP para restaurar el crecimiento hueso? Ellos fueron capaces de demostrar que la infusión continua de CNP tuvo un efecto positivo en el crecimiento óseo (8), pero tener una bomba de infusión conectada al cuerpo para lograr el efecto no parecía ser una opción razonable cuando se pensaba en terapias a largo plazo en aquel tiempo.

Por lo tanto, era necesario encontrar otras soluciones. El CNP forma parte de una familia de tres moléculas estrechamente relacionadas, denominadas péptidos natriuréticos. Uno de ellos, el péptido natriurético del cerebro (BNP) mostró ser naturalmente más resistente a las endoproteasas debido a una "cola" prolongada que el CNP no posee (Figura 5). Con ese conocimiento en manos, los investigadores desarrollaron una forma de CNP que posee una cola prolongada similar al BNP (10).


Figura 5. Péptidos Natriuréticos.

Desarrollando el vosoritide

El CNP modificado (llamado análogo), que conocemos con el nombre de vosoritide (BMN-111), no sólo retiene las funciones biológicas del péptido original, pero también es más resistente a la neutralización por las enzimas neutralizadoras, con una vida media prolongada 20 minutos. Ser capaz de circular por más tiempo en la corriente sanguínea dio tiempo suficiente para que el vosoritide pudiera alcanzar las placas de crecimiento para ejercer su función esperada (10).

De hecho, ambos estudios preclínicos en ratas y monos resultaron en un crecimiento adicional y los resultados recientemente publicados del estudio de fase 2 en niños con acondroplasia demostraron que una inyección subcutánea (SC) una vez al día de voracidad resultó en aumento de la velocidad de crecimiento del hueso y el crecimiento adicional en comparación con lo que se esperaba sin el tratamiento (10-12). El vosoritide está siendo probado en más de 100 niños en un estudio de fase 3 (NCT03197766), con resultados que estarán disponibles a finales de este año y si tiene éxito, el medicamento puede estar en el mercado próximo año.

Ahora, vamos a echar un vistazo a los resultados del estudio de la fase 2, publicado en el New England Journal of Medicine (NEJM) recientemente (12). En realidad, los principales resultados reportados en este documento ya habían sido divulgados durante el evento "Día de la Investigación y Desarrollo" (R&D Day) realizado por Biomarin en junio de 2018 y repetidos durante la conferencia de JP Morgan en enero pasado. Desafortunadamente, los enlaces a estas presentaciones ya no están disponibles en el sitio web de Biomarin, pero usted puede ver una de las diapositivas de la presentación de R & D Day de junio de 2018 en la Figura 6.

Figura 6. Efecto del vosoritide en la velocidad media de crecimiento después de 42 meses en la tercera cohorte del estudio de fase 2 (15mcg/kg).

Imagen de la presentación del R & D Day de Biomarin (Jun 2018).

El contenido del estudio de fase 2 está protegido por derechos de autor, así que no puedo reproducir figuras publicadas en la revista, pero el NEJM ha divulgado una imagen en su cuenta en Twitter mostrando uno de los principales resultados del estudio (Figura 7).

Figura 7. Aumento de la velocidad de crecimiento óseo después de seis meses de inicio del tratamiento con vosoritide.

De Savararayan R et al. NEJM 2019; (correspondiente a la Figura 1A en el artículo original) obtenida de la cuenta Twitter de acceso abierto del NEJM y reproducida aquí sólo con fines educativos.

  
En resumen, el vosoritide (15mcg/kg) fue capaz de restaurar la velocidad de crecimiento óseo en niños con acondroplasia tratadas a un nivel más cercano a la velocidad media de crecimiento óseo observada en niños no afectados (Figura 6). El efecto se mantuvo después de 42 meses de exposición. No puedo mostrar aquí, pero en una de las figuras (Figura 1B en el texto original) se puede interpretar que hay una leve tendencia a una reducción en el efecto sobre el crecimiento óseo a lo largo de los 42 meses (12).

De todos modos, el estudio mostró una mejora progresiva en la score-z para altura con 15mcg/kg/día, lo que, en lenguaje del mundo real, significa que la diferencia entre el patrón de crecimiento de los niños expuestos en relación a las curvas de crecimiento estándar disminuyó a lo largo del tiempo (12).

Una cuestión que se planteó al inicio del desarrollo clínico de los últimos años fue si la droga causaría el agravamiento de la desproporción del cuerpo. Los resultados de este estudio muestran que esto no ocurrió pero, por otro lado, no hubo mejoría significativa en ese aspecto de la displasia (12). Es necesario recordar que la mayor parte de la desproporción se establece en los dos primeros años de vida, y que los niños en este estudio tenían al menos seis años de edad en el momento de la inscripción, posiblemente demasiado tarde para ver los efectos relevantes en este aspecto de la acondroplasia.

En cuanto a la seguridad, parece que el vosoritide tiene un perfil de seguridad razonable, con la mayoría de los eventos adversos relacionados con las reacciones en el lugar de la inyección, que fueron en su mayoría de intensidad leve. La exposición a sustancias biológicas puede desencadenar una respuesta inmunológica del organismo, que puede producir anticuerpos contra la droga administrada. Esto es común en el tratamiento con anticuerpos monoclonales contra el cáncer y otras condiciones inflamatorias, por lo que no es sorprendente que los anticuerpos anti-drogas (ADA) se hayan encontrado en este estudio (12). Sin embargo, parece que la presencia de ADA no afectaría a la eficacia del medicamento (13).

¿Cuál será la respuesta a la siguiente pregunta? Una vez que los resultados de los 42 meses de exposición ya estaban disponibles hace un año, ¿por qué resultados más allá de ese punto de corte no fueron incluidos en este estudio, que acaba de ser publicado?

¿Hay algo que mejorar?
 
Bien, el vosoritide ha mostrado consistentemente resultados que, si se confirman en el estudio de  fase 3 en curso (NCT03197766), pueden abrir el camino para ser aprobado para el tratamiento de la acondroplasia el próximo año. Esta es una noticia maravillosa, ya que esta terapia puede ayudar a mejorar la calidad de vida de muchos niños en el futuro. Sin embargo, parece que hay espacio para efectos de crecimiento óseo aún mejores con el CNP.

La Ascendis Pharma está desarrollando otro análogo del CNP (ellos llaman CNP-38, una molécula de CNP con 38 aminoácidos), pero usando tecnología propietaria para mejorar cuanto tiempo su CNP circula para ejercer sus efectos en los huesos. Ellos crearon un sistema de transporte (podemos llamar "taxi") para moléculas delicadas como el CNP (Figura 8). Protegido por el taxi de Ascendis, el TransCon, su CNP mostró tener una vida media mucho más larga en comparación con el vosortide. De hecho, ellos acabaron de publicar los resultados completos de sus estudios preclínicos hechos con el TransCon CNP, que incluyeron pruebas comparando su CNP con el vosoritide (14). En su estudio reprodujeron la molécula correspondiente a el vosoritide, que es un CNP con 39 aminoácidos (o, CNP-39) para comparar con su CNP-38. Vamos a echar un vistazo a este estudio.

Figura 8. Sistema de transporte TransCon.

De la Ascendis Pharma. Usted puede ver más aquí.

En resumen, debido a las características de su taxi y su estructura de CNP, verificaron que su sistema TransCon ofrecía una exposición estable de su CNP por una semana, sin el pico de dosificación en el plasma observado con el vosoritide, por lo tanto, con un mínimo efecto sobre la presión arterial. El efecto en el crecimiento óseo fue al menos tan bueno como con el CNP-39 (Figura 9) (14).

Figura 9. Efecto del TransCon CNP (40 y 100 mcg/kg) vs. placebo y CNP-39 en la longitud del cuerpo y los huesos.

 

De Breinholt VA et al. J Pharmacol Exp Ther 24 de junio de 2019, jpet.119.258251. (Artículo de acceso libre). Reproducido aquí sólo con fines educativos. Pos. Ctrl. = CNP-39.

Ascendis ya realizó un estudio de fase 1 con el TransCon CNP en voluntarios sanos y confirmó la larga vida media de su análogo, lo que permitirá una dosis semanal, en contraste con la dosis diaria de voritide. No hubo problemas con la seguridad cardiaca. Ascendis debe iniciar su estudio de fase 2 en niños en breve.

¿Este es el final de la historia?

No, de ninguna manera. La Daiichi Sankio, una industria farmacéutica japonesa, está desarrollando el ASB20123, un nuevo análogo del CNP. En este caso, el compuesto es una molécula de fusión donde la parte activa del CNP se combina con un fragmento de la hormona grelina, otro péptido (Figura 10). Esta ingeniería hace que el CNP sea resistente a la endopeptidasas dando más tiempo para que ejerza sus funciones (15,16). Básicamente, es el mismo principio utilizado para los análogos de Biomarin y de Ascendis.

Figura 10. Estructura del ASB20123, un nuevo análogo del CNP.

De Morozumi N et al. PlosOne 2019 (acceso libre), reproducido aquí sólo con fines educativos.

El ASB20123 demostró efectos positivos claros en el crecimiento óseo, como se ve en sus experimentos en un modelo de rata (Figura 11). Observe que es posible que, bajo la mayor dosis probada, pueda haber ocurrido un crecimiento excesivo. Desafortunadamente, no hay radiografías en este estudio que permitan verificar densidades o formas óseas, pero, de hecho, los investigadores mencionan que el supercrescimiento probablemente ocurrió cuando los animales recibieron dosis más altas (16).

Figura 11. Efectos del ASB20123 en el crecimiento en un modelo de ratón.

Curvas de crecimiento de ratones ICR juveniles tratados con ASB20123 sc durante las 8 semanas del período de dosificación y las 4 semanas del período de lavado. Los datos del peso corporal (A), longitud del cuerpo (B) y longitud de la cola (C) se muestran en los paneles superiores, y las fotografías en el panel inferior representan la apariencia grosera de las ratas en el día 56 (D). Cada valor representa la media ± DP de 10 (para el período de dosificación) o 5 ratas (para el período de lavado). NS: no significativo (p> 0,05), *: diferencia significativa (p <0,05) en relación al grupo control por la prueba de Dunnett. De Morozumi N et al. PlosOne 2019 (acceso libre), reproducido aquí sólo con fines educativos.

Los investigadores también probaron el ASB20123 a través de una bomba SC, de nuevo proporcionando una liberación sostenida de su análogo, con mejores resultados de crecimiento. El argumento es que el uso de una bomba SC puede permitir concentraciones estables pero menores de su análogo para promover el crecimiento óseo sin eventos adversos cardíacos (especialmente hipotensión) (16). Bombas SC más nuevas parecen ser más cómodas que los modelos más antiguos y ahorrar a los niños de las inyecciones diarias o semanales. No me siento exactamente cómodo con este enfoque, pero creo que es demasiado pronto para sacar conclusiones al respecto.

Horizonte brillante

El campo de la terapia para la acondroplasia se está llenando. Ahora, hay dos análogos de CNP en desarrollo clínico, uno de ellos, vosoritide, más cerca de la aprobación para el mercado, aguardando resultados de su estudio de fase 3 a finales de este año. El otro, TransCon CNP, sigue para el estudio de fase 2. Therachon está desarrollando el TA-46, una molécula basada en el FGFR3 y proyectada para competir por los FGFs con el receptor mutante (17). Un grupo japonés viene trabajando con la meclizina, un antiguo medicamento antiemético que mostró efectos positivos en el crecimiento óseo (18). QED Therapeutics, una pequeña empresa de biotecnología, comenzó a trabajar con infigratinib, una molécula diseñada para bloquear la activación del FGFR (19). El grupo japonés de la Daiichi Sankio acaba de presentar su análogo del CNP (16). La osteocrina, un péptido natural, mostró mejorar el crecimiento óseo bloqueando el NPRC (un receptor regulador para péptidos natriuréticos), dando más tiempo para el CNP ejercer sus efectos en el crecimiento óseo (20). Los investigadores descubrieron que una familia de drogas usadas para bajar el colesterol, las estatinas, también puede ser usada para mejorar el crecimiento óseo en la acondroplasia (21). Además, ya existen investigaciones iniciales explorando edición genética para tratar la acondroplasia (a ser revisada en un artículo futuro).

Sin embargo, esto todavía no es el fin

Con el conocimiento creciente sobre las vias químicas alteradas en la acondroplasia y las investigaciones para ponerlas en equilibrio nuevamente, los investigadores también comenzaron a explorar el uso de terapias inicialmente proyectadas para la acondroplasia en otras displasias esqueléticas donde las vías del FGFR pueden tener un papel relevante. El ejemplo más natural es la hipocondroplasia, que también es causada por mutaciones en el FGFR3. Pero hay otras iniciativas.

Por ejemplo, un estudio mostró que el BMN111 (vosoritide) tuvo efectos positivos en un modelo del síndrome de Crouzon, una craneosinostosis asociada a una mutación del FGFR2 (22). La vía de la MAPK, clave en la acondroplasia, también es fundamental en la familia de desórdenes genéticos denominados RASopatías, en las cuales enzimas de la vía MAPK o sus reguladores tienen mutaciones que perjudican sus funciones normales, lo que causa una infinidad de complicaciones clínicas. Las RASopatías incluyen la Neurofibromatosis y el Síndrome de Noonan, entre varios otros trastornos. Un trabajo reciente con estatinas en el Síndrome de Noonan mostró que ellas fueron capaces de rescatar el crecimiento en esa RASopatía (23). El mismo grupo que trabaja con el ASB20123 probó el CNP en un modelo de ratón con síndrome cardio-facial-cutáneo, otra RASopatía, con resultados positivos (24).

Hay novedades aún mejores. Algunos meses atrás, investigadores chinos publicaron un estudio en el que descubrieron que el FGFR3 tiene un papel importante en el mecanismo de disturbios genéticos ligados a las mutaciones en el gen SLC26A2, que incluyen la displasia díastrófica. Se mostró que inhibir el FGFR3 con el infigratinib (el bloqueador del FGFR en desarrollo por la QED) mejoró la formación ósea y los fenotipos de dos formas letales de disturbios del SLC26A2: acondrogénesis tipo IB y atelosteogénesis tipo II (25). Si ellos lograron mejorar los fenotipos en aquellas formas devastadoras de desórdenes genéticos ligados al transporte de sulfato, ¿cuáles serían los resultados en formas más leves, como la displasia díastrófica?

La gran cuestión ya no es si existe, o habrá, cualquier tratamiento disponible. La cuestión ahora es: ¿en qué otras displasias esqueléticas terapias para la acondroplasia también pueden ofrecer beneficios?

División

La comunidad interesada se ha dividido últimamente con opiniones divergentes sobre cuáles son realmente los propósitos de estas nuevas terapias potenciales. Algunos afirman que serían sólo para efectos cosméticos, y una amenaza a la diversidad humana. Un torrente de acusaciones y un juicio severo sobre los padres tomar decisiones sobre sus hijos sin su consentimiento se ha publicado en los medios sociales, como si las decisiones no son lo que los padres siempre toman todos los días de las más banales a las más complejas cuestiones posible en relación con sus hijos.

Abrazando el cambio

No hace mucho tiempo, no había nada que hacer después del diagnóstico de un desorden genético, pero resignarse, pues no había perspectivas al frente.

Ahora, el tiempo para la resignación ha terminado. Las terapias para desórdenes genéticos del crecimiento óseo están en camino y no tienen nada que ver con la reducción de la diversidad humana, como algunos han declarado últimamente. Ellas tienen que ver con proporcionar una vida mejor para los niños afectados, futuros adultos.

Al restaurar el crecimiento óseo, muchas complicaciones clínicas observadas en displasias óseas podrán finalmente prevenirse o minimizarse. Esto resultará en un mejor funcionamiento y una mejor calidad de vida para nuestros amados hijos, a medida que crecen y se vuelven adultos. Usted puede imaginar que su hijo no tiene que pasar por grandes cirugías todavía bebé, o tener que lidiar con complicaciones ortopédicas y neurológicas a lo largo de la vida? (26, 27) ¿Eso no sería lo suficientemente bueno?

Y finalmente, si restaurar el crecimiento óseo en la acondroplasia y otros desórdenes óseos, hará los individuos tratados más altos, mejor aún, pues ellos serán capaces de enfrentar mejor los muchos desafíos existentes en el mundo allá afuera. Si usted todavía no está allí, debe comenzar a pensar en abrazar el cambio pronto. El está llegando.

Referencias

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2. Klag KA and Horton WA. Advances in treatment of achondroplasia and osteoarthritis. Hum Mol Gen 2016; 25:R2-R8. Free access.

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26. Pauli RM, Legare JM. Achondroplasia. 2018. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. SourceGeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019. Free access.

27. Fredwall SO et al. Current knowledge of medical complications in adults with achondroplasia: A scoping review. Clin Genet. 2019 Mar 27. Free access.