Embora toda a nossa atenção esteja agora dirigida aos estudos clínicos com vosoritide, TA-46 e o CNP da Ascendis, é bom ficar de olho também nas pesquisas recentemente publicadas, as quais podem trazer novas terapias para a acondroplasia e outras displasias esqueléticas.
... e nos bastidores
Um novo estudo em ratos, publicado por uma indústria farmacêutica em associação com o pioneiro grupo japonês que descreveu a relevância do peptídeo natriurético do tipo C (CNP) no crescimento ósseo, mostrou como este peptídeo foi capaz de resgatar a hipoplasia do terço médio da face e a estenose do foramen magnum típicas da acondroplasia (1). Em seu estudo, eles administraram um dos subtipos naturais de CNP a ratos jovens por infusão subcutânea contínua por quatro semanas e verificaram que não apenas houve um aumento significativo no crescimento dos ossos longos, mas também nos ossos cranianos, incluindo os do terço médio da face e da base do crânio, onde o foramen magnum está localizado (Figura 1) (1).
Figura 1. Efeitos do CNP-53 no peso corporal, comprimento, morfologia craniofacial e tamanho do foramen magnum em ratos CNP-KO.
(A) Peso corporal e comprimento, (B) comprimentos relativos da morfologia craniofacial para ratos WT, (C) tamanho relativo do foramen magnum para ratos WT. WT, WT ratos que receberam veículo; CNP-KO, ratos CNP-KO que receberam veículo; Ratos CNP-KO + CNP, CNP-KO que receberam CNP-53 (cerca de 0,5 mg / kg / dia). Os dados são expressos como as médias ± DP de 4-5 ratos.
*, P <0,05, **, P <0,01 vs. ratos WT ou CNP-KO usando o teste t de Student.
De PLoS One (acesso livre), reproduzido aqui apenas para fins educacionais e disponível em: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0216340.g004.
Esses são achados interessantes, uma vez que nos levam a colocar questões em torno de evidências anteriores, que mostraram que terapias potenciais para a acondroplasia podem não funcionar nos ossos cranianos, especialmente em crianças mais velhas. No estudo de Matsushita et al. (2) eles descobriram que o FGFR3 mutante promoveu o fechamento prematuro de sincrondoses e fusão de centros de ossificação dos ossos cranianos já com 10 dias de vida em um modelo de acondroplasia em camundongos e argumentaram que qualquer intervenção terapêutica potencial deveria começar antes desse fechamento. No estudo que estamos revendo aqui, no entanto, os ratos iniciaram a infusão de CNP na quinta semana de vida, tarde, considerando que o principal período de crescimento em ratos e camundongos abrange as oito primeiras semanas de vida.
O crescimento ocorre em ratos e camundongos em um ritmo muito mais acelerado do que em humanos (4), portanto, embora apresentem padrões de desenvolvimento muito semelhantes, os achados nos estudos com esses animais devem ser interpretados com certa cautela.
Um ponto a considerar é que o grupo japonês utilizou uma infusão subcutânea contínua de CNP em seu estudo. A infusão contínua de CNP pode exercer efeitos mais intensos sobre os ossos, como já vimos em estudos anteriores publicados pelo mesmo grupo, como aquele em que eles criaram um modelo de camundongo com acondroplasia, mas também com superexpressão do gene CNP (com superprodução do CNP). Os altos níveis de CNP nesse modelo causaram supercrescimento dos animais, uma certa surpresa, já que tinham acondroplasia, também (3; dê uma olhada nas imagens do artigo).
Na acondroplasia, uma das principais complicações comumente observadas no início da vida é exatamente a estenose do foramen magnum, a qual pode exigir intervenção cirúrgica. Podemos inferir que tais anormalidades cranianas estão presentes logo no nascimento. Com base nas evidências fornecidas pelos estudos acima mencionados e outros, pode-se concluir que qualquer terapia deve ser iniciada o mais cedo possível, com o objetivo de prevenir ou reduzir as complicações neurológicas. No entanto, se os resultados apresentados por Yotsumoto et al. (1) refletem um benefício potencial mesmo em animais mais velhos, então é razoável pensar que as terapias dadas a crianças mais velhas ainda podem ser benéficas no contexto dos ossos cranianos.
Também é possível que apresentações de liberação sustentada de CNP, tais como o TransCon CNP da Ascendis e o composto ASB20123, uma molécula constituída de um fragmento ativo do CNP e de um fragmento do hormônio grelina, que está sob desenvolvimento pela Daiichi Sankio (5), podem ter efeitos mais potentes e/ou mais fortes do que os análogos do CNP com uma meia-vida mais curta, como o vosoritide (BMN-111). De fato, dados divulgados pela Ascendis em 2017 em um congresso científico mostraram que sua versão do CNP era mais potente que o vosoritide (6).
E finalmente, como alguns dos autores do artigo brevemente revisto aqui trabalham hoje para a Daiichi Sankio, não seria uma surpresa para mim que o campo de desenvolvimento clínico da acondroplasia possa ver mais um jogador entrando na competição em breve. E eles já estão procurando por indicações terapêuticas adicionais para sua molécula (7).
Referências
1. Yotsumoto T et al. Foramen magnum stenosis and midface hypoplasia in C-type natriuretic peptide deficient rats and restoration by the administration of human C-type natriuretic peptide with 53 amino acids. PLoS ONE 2019; 14(5): e0216340. Acesso livre.
2. Matsushita T et al. FGFR3 promotes synchondrosis closure and fusion of ossification centers through the MAPK pathway. Hum Mol Gen 2009;18(2):227–40. Acesso livre.
3. Yasoda A et al. Systemic administration of C-type natriuretic peptide as a novel therapeutic strategy for skeletal dysplasias. Endocrinology. 2009;150(7):3138-44. Acesso livre.
4. Sengupta P. The laboratory rat: relating its age with human's. Int J Prev Med. 2013 Jun; 4(6): 624–630. Acesso livre.
5. Morozumi N et al. ASB20123: A novel C-type natriuretic peptide derivative for treatment of growth failure and dwarfism. PLoS One 2019; 14(2):e0212680. Acesso livre.
6. Breinholt VM et al.TransCon CNP, a Sustained-Release Prodrug of C-Type Natriuretic Peptide, Effects Positive Bone Growth in Young Cynomolgus Monkeys and in a Mouse Model of Achondroplasia. Poster presented at the Endocrine Society (ENDO) Annual Meeting and Expo, April 1-4, 2017 (Orlando, FL). Endocrin Rev 2017; 38 (3 Suppl).
7. Inoue SI et al. C-type natriuretic peptide improves growth retardation in a mouse model of cardio-facio-cutaneous syndrome.Hum Mol Genet 2019;28(1):74-83.
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