En el escenario ...
Aunque toda nuestra atención está ahora dirigida a los estudios clínicos con vosoritide, TA-46 y el CNP de Ascendis, es bueno tener en cuenta también las investigaciones recientemente publicadas, que pueden traer nuevas terapias para la acondroplasia y otras displasias esqueléticas.
... y detrás de las escenas
Un nuevo estudio en ratones, publicado por una industria farmacéutica en asociación con el pionero grupo japonés que describió la relevancia del péptido natriurético del tipo C (CNP) en el crecimiento óseo, mostró cómo este péptido fue capaz de rescatar la hipoplasia del tercio medio de la cara y la estenosis del foramen magnum típicas de la acondroplasia (1). En su estudio, administraron uno de los subtipos naturales de CNP a ratones jóvenes por infusión subcutánea continua por cuatro semanas y verificaron que no sólo hubo un aumento significativo en el crecimiento de los huesos largos, pero también en los huesos craneales, incluyendo los del tercio medio de la cara y la base del cráneo, donde se encuentra el foramen magnum (Figura 1) (1).
Figura 1. Efectos del CNP-53 en el peso corporal, longitud, morfología craneofacial y tamaño del foramen magnum en ratas CNP-KO.
(A) Peso corporal y longitud, (B) longitudes relativas de la morfología craneofacial para ratones WT, (C) tamaño relativo del foramen magnum para ratones WT. WT, WT ratones que recibieron vehículo; CNP-KO, ratones CNP-KO que recibieron vehículo; Ratas CNP-KO + CNP, CNP-KO que recibieron CNP-53 (aproximadamente 0,5 mg / kg / día). Los datos se expresan como los promedios ± DP de 4-5 ratas.
*, P <0,05, **, P <0,01 vs. ratas WT o CNP-KO usando la prueba t de Student.
De PLoS One (acceso libre), reproducido aquí sólo con fines educativos y disponible en: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0216340.g004.
Estos son hallazgos interesantes, ya que nos llevan a plantear cuestiones en torno a evidencias anteriores, que mostraron que las terapias potenciales para la acondroplasia pueden no funcionar en los huesos craneales, especialmente en los niños mayores. En el estudio de Matsushita et al. (2) descubrieron que el FGFR3 mutante promovió el cierre prematuro de sincrondoses y la fusión de centros de osificación de los huesos craneales ya con 10 días de vida en un modelo de acondroplasia en ratones y argumentaran que cualquier intervención terapéutica potencial debería comenzar antes de ese cierre. En el estudio que estamos revisando aquí, sin embargo, los ratones iniciaron la infusión de CNP en la quinta semana de vida, tarde, considerando que el principal período de crecimiento en ratas y ratones abarca las ocho primeras semanas de vida.
El crecimiento ocurre en ratas y ratones a un ritmo mucho más acelerado que en los humanos (4), por lo que, aunque presentan patrones de desarrollo muy similares, los hallazgos en los estudios con estos animales deben interpretarse con cierta cautela.
Un punto a considerar es que el grupo japonés utilizó una infusión subcutánea continua de CNP en su estudio. La infusión continua de CNP puede ejercer efectos más intensos sobre los huesos, como ya vimos en estudios anteriores publicados por el mismo grupo, como aquel en que ellos crearon un modelo de ratón con acondroplasia, pero también con sobre-expresión del gen CNP (con superproducción del CNP ). Los altos niveles de CNP en ese modelo causaron sobrecrecimiento de los animales, una cierta sorpresa, ya que tenían acondroplasia, también (3, echar un vistazo a las imágenes del artículo).
En la acondroplasia, una de las principales complicaciones comúnmente observadas al inicio de la vida es exactamente la estenosis del foramen magnum, la cual puede requerir intervención quirúrgica. Podemos inferir que tales anormalidades craneales están presentes en el nacimiento. Con base en las evidencias proporcionadas por los estudios arriba mencionados y otros, se puede concluir que cualquier terapia debe ser iniciada lo antes posible, con el objetivo de prevenir o reducir las complicaciones neurológicas. Sin embargo, si los resultados presentados por Yotsumoto et al. (1) reflejan un beneficio potencial incluso en los animales más viejos, entonces es razonable pensar que los tratamientos administrados a niños de mayor edad todavía puede ser beneficioso en el contexto de los huesos del cráneo.
También es posible que presentaciones de liberación sostenida de CNP, tales como el TransCon CNP de la Ascendis y el compuesto ASB20123, una nueva molécula constituida de un fragmento activo del CNP y de un fragmento de la hormona grelina que está bajo desarrollo por la Daiichi Sankio (5), pueden tener efectos más potentes y / o más fuertes que los análogos del CNP con una vida media más corta, como el vosoritide (BMN-111). De hecho, datos divulgados por Ascendis en 2017 en un congreso científico mostraron que su versión del CNP era más potente que el vosoritide (6).
Y finalmente, como algunos de los autores del artículo brevemente revisado aquí trabajan hoy para la Daiichi Sankio, no sería una sorpresa para mí que el campo de desarrollo clínico de la acondroplasia pueda ver a otro jugador entrando en la competición en breve. Y ellos ya están buscando indicaciones terapéuticas adicionales para su molécula (7).
Referencias
1. Yotsumoto T et al. Foramen magnum stenosis and midface hypoplasia in C-type natriuretic peptide deficient rats and restoration by the administration of human C-type natriuretic peptide with 53 amino acids. PLoS ONE 2019; 14(5): e0216340. Acesso libre.
2. Matsushita T et al. FGFR3 promotes synchondrosis closure and fusion of ossification centers through the MAPK pathway. Hum Mol Gen 2009;18(2):227–40. Acesso libre.
3. Yasoda A et al. Systemic administration of C-type natriuretic peptide as a novel therapeutic strategy for skeletal dysplasias. Endocrinology. 2009;150(7):3138-44. Acesso libre.
4. Sengupta P. The laboratory rat: relating its age with human's. Int J Prev Med. 2013 Jun; 4(6): 624–630. Acesso libre.
5. Morozumi N et al. ASB20123: A novel C-type natriuretic peptide derivative for treatment of growth failure and dwarfism. PLoS One 2019; 14(2):e0212680. Acesso libre.
6. Breinholt VM et al.TransCon CNP, a Sustained-Release Prodrug of C-Type Natriuretic Peptide, Effects Positive Bone Growth in Young Cynomolgus Monkeys and in a Mouse Model of Achondroplasia. Poster presented at the Endocrine Society (ENDO) Annual Meeting and Expo, April 1-4, 2017 (Orlando, FL). Endocrin Rev 2017; 38 (3 Suppl).
7. Inoue SI et al. C-type natriuretic peptide improves growth retardation in a mouse model of cardio-facio-cutaneous syndrome.Hum Mol Genet 2019;28(1):74-83.
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